Flerdimensjonal genomisk disseksjon av ringkromosom 14 syndrom

Kromosom 14 ringesyndrom [R (14) S] er en sjelden genetisk lidelse hovedsakelig preget av komplekse og alvorlige nevroutviklingsforstyrrelser, alt fra intellektuell funksjonshemming til aggressiv/hyperaktiv atferd og medikamentresistent epilepsi. Epilepsi er faktisk den viktigste kliniske utfordringen i R (14), med enorme vanskeligheter med å kontrollere alvorlige anfall og et sterkt behov for innovative og effektive behandlinger. Presisjonsmedisin for R (14) pasienter vil bli sterkt tilrettelagt av kunnskap om spesifikke gener involvert i patogenese. Imidlertid er patofysiologien til R (14) S fremdeles stort sett ukjent, og identifiseringen av genotype/fenotypekorrelasjoner kompliseres av samkrenkelsen av kromosom 14 omorganiseringer og den ukjente graden av R (14) mosaisisme i vev som er mest relevant for sykdom. På den ene siden finnes ofte sletting av forskjellige størrelser, fra noen hundre kB til flere MB -er, i terminalen 14Q -regionen. Dette er en usannsynlig forklaring på alvorlighetsgraden og ekspressiviteten til R (14) sykdom, siden det har blitt observert at bærere av lignende lineære slettinger av kromosom 14Q sjelden lider av epilepsi. På den annen side kan ringinstabilitet fremme økt monosomi av kromosom 14 i epilepsi-relaterte områder av hjernen (det er omtrent 20% i perifert blod).

En annen fascinerende hypotese er at mekanismen og ekspressiviteten til R (14) sykdom først og fremst dreves av forstyrrelse av kromosom 14 -konformasjon og posisjonering i kjernen forårsaket av dens sirkularisering, med dramatiske effekter på fysiologiske interaksjoner mellom genetiske loki og følgelig på genet regulering. Denne ideen gjenoppliver et uavklart spørsmål ved cytogenetiske lidelser, enten den kromosomale abnormiteten i seg selv gir en klinisk fenotype utover de patogene effektene av den endrede genseringen. Ringer kan dannes fra hvilket som helst kromosom, og de fleste ringesyndromer deler stort sett like kliniske fenotyper. Alvorlig epilepsi, for eksempel, er blitt beskrevet i R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) og R (22) syndromer i tillegg til R (14) s. Denne observasjonen antyder at tilstedeværelsen av en sløyfe i kjernen i seg selv kan forstyrre balansen i genuttrykk.