Dissezione genomica multidimensionale della sindrome del cromosoma dell'anello 14

La sindrome dell'anello del cromosoma 14 [R (14) S] è un raro disturbo genetico principalmente caratterizzato da disturbi complessi e gravi di sviluppo neurosviluppo, che vanno dalla disabilità intellettuale al comportamento aggressivo/iperattivo e all'epilessia resistente ai farmaci. In effetti, l'epilessia è la sfida clinica più importante nelle R (14), con enormi difficoltà nel controllare convulsioni gravi e una forte necessità di trattamenti innovativi ed efficaci. La medicina di precisione per i pazienti di R (14) S sarebbe notevolmente facilitata dalla conoscenza di geni specifici coinvolti nella patogenesi. Tuttavia, la fisiopatologia di R (14) S è ancora in gran parte sconosciuta e l'identificazione delle correlazioni genotipo/fenotipo è complicata dalla co-occorrenza dei riarrangiamenti del cromosoma 14 e dal grado sconosciuto di r (14) mosaicismo nei tessuti più rilevanti per il malattia. Da un lato, le eliminazioni di diverse dimensioni, da poche centinaia di kB a diversi MB, si trovano spesso nella regione del terminal 14Q. Queste sono una spiegazione improbabile per la gravità e l'espressività della malattia di R (14), dal momento che è stato osservato che i portatori di simili delezioni lineari del cromosoma 14q raramente soffrono di epilessia. D'altra parte, l'instabilità dell'anello può promuovere un aumento della monosomia del cromosoma 14 nelle aree del cervello legate all'epilessia (è di circa il 20% nel sangue periferico).

Un'altra affascinante ipotesi è che il meccanismo e l'espressività della malattia di R (14) sono guidati principalmente dall'interruzione della conformazione e del posizionamento del cromosoma 14 all'interno del nucleo causato dalla sua circolarizzazione, con effetti drammatici sulle interazioni fisiologiche tra loci genetici e, di conseguenza, sui geni. regolamento. Questa idea fa rivivere una questione irrisolta nei disturbi citogenetici, se l'anomalia cromosomica stessa produce un fenotipo clinico oltre gli effetti patogeni del dosaggio del gene alterato. Gli anelli possono formarsi da qualsiasi cromosoma e la maggior parte delle sindromi ad anello condividono fenotipi clinici in gran parte simili. Epilessia grave, per esempio, è stata descritta nelle sindromi R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) e R (22) oltre a R (14) S. Questa osservazione suggerisce che la presenza di un ciclo all'interno del nucleo può per sé interrompere l'equilibrio dell'espressione genica.