Многомерная геномная рассечение синдрома кольцевой хромосомы 14

Хромосома 14 кольцевой синдром [r (14) S] является редким генетическим заболеванием, в основном характеризующимся сложными и тяжелыми нарушениями развития нервной системы, начиная от интеллектуальной инвалидности до агрессивного/гиперактивного поведения и лекарственной эпилепсии. Действительно, эпилепсия является наиболее важной клинической проблемой в R (14) S, с огромными трудностями в контроле тяжелых судорог и сильной потребностью в инновационных и эффективных методах лечения. Прецизионную медицину для пациентов с R (14) будет очень облегчаться знаниями конкретных генов, участвующих в патогенезе. Однако патофизиология r (14) s все еще в значительной степени неизвестна, а идентификация корреляций генотипа/фенотипа осложняется совместным появлением перегруппировки хромосомы 14 и неизвестной степень R (14) мозаицизма в тканях, наиболее важных для болезнь. С одной стороны, делеции разных размеров, от нескольких сотен кб до нескольких МБ, часто встречаются в области 14q терминала. Это маловероятное объяснение тяжести и выразительности заболевания R (14), поскольку было отмечено, что носители аналогичных линейных делеций хромосомы 14q редко страдают от эпилепсии. С другой стороны, нестабильность кольца может способствовать увеличению моносомии хромосомы 14 в связанных с эпилепсией областей мозга (это около 20% в периферической крови).

Другая захватывающая гипотеза заключается в том, что механизм и выразительность заболевания R (14) обусловлены главным образом разрушением конформации и позиционирования хромосомы 14 в ядре, вызванном его циркуляризацией, с резким воздействием на физиологические взаимодействия между генетическими локусами и, следовательно, на ген регулирование. Эта идея возрождает неразрешенный вопрос при цитогенетических нарушениях, независимо от того, вызывает ли сама хромосомная аномалия клинический фенотип за пределами патогенных эффектов измененной дозировки гена. Кольца могут образовываться из любой хромосомы, а большинство синдромов кольца имеют в основном сходные клинические фенотипы. Например, тяжелая эпилепсия была описана в синдромах R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) и R (22) в дополнение к R (14) s. Это наблюдение предполагает, что присутствие петли в ядре может само по себе разрушить баланс экспрессии генов.