Multidimensionale genomische dissectie van ringchromosoom 14 syndroom

Chromosoom 14 ringsyndroom [R (14) s] is een zeldzame genetische aandoening die voornamelijk wordt gekenmerkt door complexe en ernstige neurologische aandoeningen, variërend van intellectuele handicap tot agressief/hyperactief gedrag en drugsbesstende epilepsie. Epilepsie is inderdaad de belangrijkste klinische uitdaging in R (14) s, met enorme moeilijkheid bij het beheersen van ernstige aanvallen en een sterke behoefte aan innovatieve en effectieve behandelingen. Precisiemedicijn voor R (14) S -patiënten zouden sterk worden vergemakkelijkt door kennis van specifieke genen die betrokken zijn bij pathogenese. De pathofysiologie van R (14) S is echter nog steeds grotendeels onbekend en de identificatie van genotype/fenotype-correlaties wordt gecompliceerd door het co-optreden van chromosoom 14 herschikkingen en de onbekende graad van R (14) mozaïekisme in weefsels in weefsels voor het ziekte. Aan de ene kant worden deleties van verschillende maten, van een paar honderd KBS tot meerdere MB's, vaak gevonden in het terminal 14Q -gebied. Dit zijn een onwaarschijnlijke verklaring voor de ernst en expressiviteit van R (14) ziekte, omdat is waargenomen dat dragers van vergelijkbare lineaire deleties van chromosoom 14q zelden lijden aan epilepsie. Aan de andere kant kan ringinstabiliteit een verhoogde monosomie van chromosoom 14 bevorderen in epilepsie-gerelateerde gebieden van de hersenen (het is ongeveer 20% in perifeer bloed).

Een andere fascinerende hypothese is dat het mechanisme en de expressiviteit van R (14) ziekte voornamelijk worden aangedreven door de verstoring van chromosoom 14 conformatie en positionering binnen de kern veroorzaakt door de circularisatie ervan, met dramatische effecten op fysiologische interacties tussen genetische loci en, bijgevolg, op Gene regelgeving. Dit idee herleeft een onopgeloste vraag bij cytogenetische aandoeningen, of de chromosomale afwijking zelf een klinisch fenotype produceert dat verder gaat dan de pathogene effecten van de veranderde dosering van de gent. Ringen kunnen ontstaan ​​uit elk chromosoom, en de meeste ringsyndromen delen grotendeels vergelijkbare klinische fenotypes. Ernstige epilepsie is bijvoorbeeld beschreven in R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) en R (22) syndromen naast R (14) s. Deze observatie suggereert dat de aanwezigheid van een lus in de kern zelf de balans van genexpressie kan verstoren.