Dissecção genômica multidimensional do cromossomo 14 da síndrome

A síndrome do anel cromossômica 14 [R (14) S] é um distúrbio genético raro caracterizado principalmente por distúrbios neurodesenvolvidos complexos e graves, variando da incapacidade intelectual a comportamento agressivo/hiperativo e epilepsia resistente a medicamentos. De fato, a epilepsia é o desafio clínico mais importante em R (14) S, com enorme dificuldade em controlar convulsões graves e uma forte necessidade de tratamentos inovadores e eficazes. A medicina de precisão para os pacientes com R (14) se seria bastante facilitada pelo conhecimento de genes específicos envolvidos na patogênese. No entanto, a fisiopatologia de R (14) S ainda é amplamente desconhecida, e a identificação de correlações de genótipo/fenótipo é complicada pela co-ocorrência de rearranjos cromossômicos 14 e pelo grau desconhecido de r (14) mosaicismo nos tecidos mais relevantes para o doença. Por um lado, deleções de tamanhos diferentes, de algumas centenas de KBs a vários MBs, são frequentemente encontradas na região do terminal 14q. Essa é uma explicação improvável para a gravidade e expressividade da doença de R (14), uma vez que foi observado que portadores de deleções lineares semelhantes do cromossomo 14q raramente sofrem de epilepsia. Por outro lado, a instabilidade do anel pode promover o aumento da monossomia do cromossomo 14 em áreas relacionadas à epilepsia do cérebro (é cerca de 20% no sangue periférico).

Outra hipótese fascinante é que o mecanismo e a expressividade da doença de R (14) são impulsionados principalmente pela ruptura da conformação e posicionamento do núcleo causado por sua circularização, com efeitos dramáticos nas interações fisiológicas entre loci genético e, consequentemente, no gene regulamentação. Essa idéia revive uma questão não resolvida nos distúrbios citogenéticos, se a própria anormalidade cromossômica produz um fenótipo clínico além dos efeitos patogênicos da dosagem do gene alterado. Os anéis podem se formar a partir de qualquer cromossomo, e a maioria das síndromes do anel compartilham fenótipos clínicos amplamente semelhantes. A epilepsia grave, por exemplo, foi descrita nas síndromes R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) e R (22), além de R (14) S. Esta observação sugere que a presença de um loop dentro do núcleo pode interromper o equilíbrio da expressão gênica.