Améliorer le profilage génomique et la réduction du temps au traitement du cancer via une utilisation ciblée de l'échographie endoscopique (IMPROVED)

Objectif global:

Pour déterminer si la nouvelle aiguille FNB offre une meilleure précision diagnostique qu'une aiguille FNA standard dans le diagnostic de cancer guidé par l'EUS-B.

Conception:

Étude prospective de la supériorité du contrôle randomisé multicentrique.

Objectif de l'étude principale:

Comparaison de la capacité de fournir un phénotypage complet de l'histologie / cytologie de la microscopie au niveau moléculaire pour permettre une thérapie optimale et précoce spécifique au cancer de la FNA et du FNB à partir de tumeurs et de ganglions lymphatiques adjacents à l'œsophage / estomac à l'aide d'EUS-B chez les patients référés avec un cancer présumé.

L'objectif principal est les tumeurs malignes profondes courantes: CNPPC et lymphome.

Description de l'étude:

Les patients consécutifs se sont référés en raison d'un cancer suspecté avec une hypertrophie (au moins 10 mm dans l'axe le plus court) et / ou des ganglions lymphatiques FDG-AVID ou d'autres lésions adjacentes à l'œsophage / estomac (par exemple. Les métastases hépatiques suspectées), donc avec une indication pour l'EUS-B, seront assignées au hasard pour l'échantillonnage tissulaire soit avec une aiguille FNA 22G standard, soit la nouvelle aiguille FNB de coupe de la couronne 22G.

280 patients avec un cancer du poumon suspecté seront inclus et l'inclusion se terminera lorsque le nombre ciblé de 254 patients (127 dans chaque groupe) avec un diagnostic final de CBNPC est atteint (voir sous statistiques).

De même, 82 patients avec un lymphome suspecté seront inclus jusqu'à ce que le nombre ciblé de 74 patients (37 dans chaque groupe) avec un diagnostic final de lymphome soit atteint (voir sous statistiques).

Aiguilles:

L'aiguille standard pour l'EUS-B est une fedle FNA 21G ou 22 g (aspiration à l'aiguille fine), mais de nouvelles aiguilles ont été développées pour obtenir plus de matériel histologique pour l'immuno-histochimie et les analyses de mutation. Des échantillons de biopsie plus importants augmentent le rendement diagnostique et permettent plus d'analyses de mutation, mais la qualité de l'échantillon est non seulement déterminée par le volume: un volume tissulaire plus important est obtenu avec une aiguille FNA de 19 g par rapport à une aiguille FNA 22 g mais avec un rendement diagnostique identique.

Le volume des tissus semble également augmenté avec EBUS en utilisant une aiguille 22 g avec une nouvelle conception de coupe de couronne à trois points (conception d'aiguille de Franseen) par rapport à un FNA 22 g standard. Cependant, le rendement diagnostique n'a pas augmenté et l'une des raisons abordées était l'incapacité de pénétrer le cartilage trachéal / bronchique (qui n'est pas en problème dans l'EUS-B). La sécurité et les événements indésirables ne différaient pas de l'AFN.

Les aiguilles de coupe de la couronne appartiennent à la troisième génération d'aiguilles de biopsie à l'aiguille fine (FNB). Au sein de la troisième génération d'aiguilles FNB, des études comparant les différentes conceptions ont révélé que les aiguilles de FNB avec une pointe multiforme (aiguilles de coupe de couronne et de pointe de fourche) étaient plus supérieures que les autres conceptions de la même génération.

Aucune étude n'a étudié l'utilisation de l'aiguille FNB dans EUS-B. Dans ce contexte, dans l'étude de l'EUS-B, l'investigateur décrive une évaluation systématique de la supériorité diagnostique d'une nouvelle aiguille FNB 22G de la 3e génération (Sonotip Topgain®, Mediglobe, Allemagne) sur la FNA standard, ainsi que l'évaluation de sa sécurité dans l'EUS-B.

Conduite d'étude:

Recrutement et consentement éclairé:

L'enquêteur recrutera des participants à l'étude parmi les patients référés aux sites d'étude avec un cancer suspecté. Lors de la planification de la procédure de diagnostic, le médecin évalue si le patient peut être inclus dans l'étude. Ici, le patient recevra des informations orales sur l'étude par un professionnel de la santé qui connaît l'étude. La conversation aura lieu dans des conditions non perturbées, où le patient peut apporter un co-sitter.

Le patient recevra des informations écrites sur l'étude, ainsi qu'un document expliquant les droits des participants à la recherche dans un projet de recherche en sciences de la santé ainsi que les coordonnées sur le médecin responsable de la recherche.

Une période de considération de 24 heures est accordée au patient qui sera en mesure de contacter le médecin responsable de la recherche avec des questions sur l'étude.

Le patient peut être inclus dans l'étude une fois que le professionnel de la santé et le patient ont signé le document de consentement éclairé écrit.

Le patient aura la capacité de se retirer de l'étude à tout moment et sans aucune conséquence sur une enquête ou un traitement diagnostique supplémentaire.

Le recrutement commencera dans la région de la Zélande (Næstved et Roskilde) et une fois l'étude établie, un accord de coopération ainsi que l'accord de traitement des données seront conclus avec l'hôpital universitaire d'Odense.

La procédure EUS-B:

Les patients seront alloués à l'un des deux groupes sur la base d'un cancer du poumon suspecté ou d'un lymphome profondément à placage. Dans chaque groupe, la randomisation sera effectuée dans un rapport 1: 1 à l'aide d'un système généré par ordinateur protégé par mot de passe (RedCAP). De plus, la randomisation sera stratifiée sur la base des antécédents du cancer, pour s'assurer qu'il y en aura autant avec un cancer du poumon ou un lymphome suspecté pour la première fois et une récurrence / progression suspectée d'un cancer connu dans chaque groupe.

Si le patient est jugé adapté à l'inclusion et que le consentement éclairé est obtenu, le patient est immédiatement randomisé pour échantillonner avec FNA ou FNB avant la procédure.

Le bilan diagnostique sera effectué sous sédation consciente en tant que procédure ambulatoire. Après la bronchoscopie (et EBUS si indiqué), l'EUS-B est réalisé en glissant un écho eCho-Endoscope linéaire dans l'œsophage.

La technique d'échantillonnage sera identique aux deux aiguilles. L'échantillonnage, à l'aide d'un stylet intérieur, sera effectué par un minimum de deux passes d'aiguille par station à l'aide d'une technique de fanning avec aspiration. Cependant, le nombre de passes d'aiguille peut changer si l'opérateur le trouve indiqué, et il sera noté. Les aspirants seront transférés dans un récipient dédié contenant du formol, et au moins un frottis est produit sur une lame de verre. Les échantillons sont marqués par l'ID du patient et l'emplacement des lésions.

Le pathologiste sera aveugle à l'allocation de groupe. Seul le coordinateur de l'étude aura accès au module de randomisation.

L'évaluation rapide sur place (Rose) n'est pas disponible sur les sites d'étude et ne sera donc pas utilisée dans la présente étude.

Les procédures de diagnostic seront effectuées par l'endoscopie expérimentée des pneumologues (minimum 200 EUS-B effectué) du service respiratoire de chacun des hôpitaux suivants:

• Hôpital universitaire zélandais, Næstved
• Hôpital universitaire zélandais, Roskilde
• Hôpital universitaire d'odens, odeur

Matériel biologique:

Des biopsies d'aiguille de lésions suspectes sont envoyées selon la pratique clinique normale au Département de pathologie, où le matériel sera examiné pour la présence de cellules cancéreuses et des analyses génomiques sera effectuée lorsque le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) sera trouvé.

Les matériaux tissulaires seront comme une pratique habituelle et analysés au Département de pathologie, où ils ont une biobanque diagnostique pour stocker des échantillons de tissus. Ce n'est pas spécifique à cette étude de recherche, et l'investigateur ne stockera aucun tissu après l'analyse.

Traitement des échantillons:

Tous les matériaux seront préparés selon la norme clinique, où les micro-noyaux tissulaires seront traités comme des blocs cellulaires avec fixation au formol et intégration de paraffine. Les frottis sont séchés à l'air pour la coloration de May-Grünwald-Giemsa. Chaque bloc cellulaire sera coloré avec de l'hématoxyline et de l'éosine, et lorsque des taches immunohistochimiques pertinentes spécifiques au cancer du poumon seront utilisées. En cas d'autres cancer, des taches supplémentaires seront utilisées en fonction des schémas standard. Le tissu est en outre envoyé pour une cytométrie en flux dans des tubes en verre dédiés lorsque le lymphome est suspecté.

Précision diagnostique:

La précision diagnostique de l'AFN et du FNB sera comparée et estimée en utilisant l'équation "Échantillon diagnostique / tous les échantillons". Les échantillons seront évalués en fonction d'une version modifiée locale de la classification Papanicolau des échantillons pulmonaires et catégorisée comme soit:

I. non adapté ii. Négatif pour la malignité III. Cellules atypiques (par exemple changements inflammatoires ou réactifs) iv. Méfiante de malignité V. maligne

Analyse mutationnelle:

Après l'évaluation du contenu tumoral des lames colorées à l'hématoxyline et à l'éosine, et le CBNPC est conclu, les régions pertinentes sont macrodissectes et soumises à une procédure d'extraction génomique d'ADN standard en utilisant le kit FFPE ADN Generead (Qiagen). La concentration de l'ADN est estimée à l'aide d'un fluoromètre Qubit. Toutes les méthodes sont réalisées conformément aux directives du fabricant avec au moins 20% de contenu néoplasique (estimé par pathologiste) dans chaque échantillon de tissu. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) utilisant le test NGS disponible au Département de pathologie sera effectué sur tous les patients NSCLC, quel que soit le sous-type.

L'objectif de l'enquête sera sur les biomarqueurs associés au cancer du poumon, par ex. ALK, BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS et Met.

En ce qui concerne le lymphome, l'analyse du matériau tissulaire suivra la pratique clinique normale aux sites d'étude, où le sous-type est principalement basé sur l'immunohistochimie et l'écoulement. Le test NGS mentionné ci-dessus est effectué dans les cas où le matériel tissulaire est rare. NGS est alors nécessaire pour la classification du sous-type de lymphome.

Statistiques:

Pour le sous-groupe présumé du cancer du poumon:

Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur la différence attendue dans la prévalence du profilage génomique ciblé complet réussi de 13% (77% dans la FNA vs 90% dans la biopsie de l'aiguille centrale, CNB). Avec 80% de puissance (1-bêta), niveau de signification (alpha 0,05), cela donne 254 patients. On s'attend à ce que 10% (26 patients) aient d'autres diagnostics, donc le nombre de participants inclus doit être de 280 patients pour diagnostiquer 127 avec NSCLC dans chaque groupe (FNA vs FNB).

Pour le sous-groupe de lymphome suspecté:

Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur la différence attendue de précision diagnostique de 31,30% avec un échantillonnage transesophagien de lymphome profondément à dossier (91,30% dans l'EUS-FNB et 60% dans l'EUS-FNA). Avec 90% de puissance (1-bêta) et de niveau de signification (alpha) 0,05, cela donne 74 patients.

On s'attend à ce qu'environ 10% (8 patients) aient d'autres diagnostics, donc l'investigateur doit inclure 82 patients pour diagnostiquer 37 patients dans chaque groupe.

Des statistiques descriptives et analytiques seront effectuées à l'aide d'un logiciel statistique dédié (Stata18.0; Statacorp®, Texas, États-Unis). Les données catégorielles seront décrites comme le nombre (n) et le pourcentage (%), et les variables continues comme médiane et gamme. Les différences intergroupes dans les variables catégorielles seront analysées avec le test CHI2 ou le test de Fisher (le cas échéant), et les différences de variables continues avec le test U de Mann-Whitney.