Thérapie de radioligand dirigée par TEP 68GA-PSMA-11 dans le carcinome hépatocellulaire métastatique (HCC)

Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde, avec plus de 900 000 cas nouvellement diagnostiqués et environ 830 000 décès en 2020. La résection chirurgicale et la transplantation hépatique sont des options curatives potentielles pour les patients atteints de CHC à un stade précoce. Cependant, la plupart des patients présents avec une maladie métastatique et / ou non résécable et un traitement systémique sont la seule option thérapeutique pour ces patients.

Bien que plusieurs thérapies combinées basées sur l'ICI aient récemment étendu la survie pour de nombreux patients atteints de CHC, les stratégies dirigées par des biomarker sont limitées pour cette maladie. L'antigène membranaire spécifique à la prostate (PSMA) est une protéine qui est exprimée dans les cellules de la prostate et surexprimée dans le cancer de la prostate et est acceptée comme une cible théragnostique (diagnostic combinée et thérapeutique) dans le cancer de la prostate résistant à la castration métastatique. 68GA-PSMA-11 PET (PSMA PET) est maintenant utilisé pour sélectionner des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique pour un traitement dirigé par la PSMA avec 177lu-PSMA-617. Le PSMA est maintenant connu pour être exprimé dans une variété de tumeurs solides, y compris le CHC, en particulier dans la néovascularisation associée aux tumeurs solides.18 Cependant, il y a un manque de données explorant s'il existe un rôle pour la thérapie dirigée par la PSMA dans les tumeurs solides non prostatiques.

L'enquêteur a effectué le PSMA IHC sur 148 HCCS à partir d'échantillons de résection chirurgicale ou d'explant hépatique de patients de la clinique Mayo, et 90% des CHC ont montré une immunocoloration PSMA localisée dans l'endothélium tumoral. Plus de 50% des CHC ont montré une immunocoloration PSMA de 31 à 100% par zone. Dans plusieurs cas, le fond du foie normal a montré une faible coloration canaliculaire, mettant en évidence la nécessité de faire la distinction entre les tissus normaux et l'expression associée à la tumeur.

Dans une étude similaire utilisant l'immunohistochimie (IHC) pour évaluer l'expression du PSMA dans le CHC, 79,2% des tumeurs ont montré des niveaux élevés d'expression de PSMA à n'importe quel endroit, la majorité de cette expression se produisant dans un modèle de coloration néovasculaire (89,9%). 19. Un patient a subi une imagerie avec PSMA PET qui a démontré une absorption intense et hétérogène du PSMA dans la tumeur HCC.

Plusieurs rapports supplémentaires ont démontré que l'expression du PSMA dans le CHC peut être détectée de manière non invasive par PSMA PET.20,21 Notre groupe à la Mayo Clinic a évalué de manière prospective l'absorption du PSMA en utilisant le TEP GA-PSMA chez les patients atteints de CHC naïf de traitement. Chez 31 patients, 39 lésions ont été identifiées.22 Dans cette étude, 64% avaient une absorption élevée de PSMA (grade 3 ou 4) et 36% avaient une faible absorption de PSMA (grade 1 ou 2). Il est prévu que l'absorption du PSMA sera beaucoup plus élevée chez les patients atteints de CHC avancé. PSMA TEP a été comparé à l'IRM pour la détection du CHC et a eu une efficacité similaire à l'IRM dans une cohorte de 19 patients.23 De même, une méta-analyse de 6 études comprenant 126 patients imagées avec TEP / TDM ou TEP / IRM avec des radiopharmaceutiques ciblant le PSMA chez les patients atteints de CHC nouvellement diagnostiqué ou récurrent a montré un taux de détection supérieur à 85% .24 Ces études suggèrent clairement que le ciblage du PSMA pourrait être une cible attrayante chez les patients atteints de CHC avancé.

L'étude de la vision a été un essai de phase 3 étudiant l'efficacité et l'innocuité de 177lu-PSMA-617 (Tetraxétan du vipivotide LU-177) avec un niveau de soins chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration métastatique précédemment traitée. De même, l'étude de la phase III PSMAfore du tétraxétan du vipivotide LU-177 a démontré une amélioration de la survie sans progression radiographique chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique après un traitement antérieur.26,27

Dans le CHC, une étude préclinique récente a démontré que la thérapie par radioligand utilisant [177LU] LU-PSMA-617 et [177LU] LU-EB-PSMA-617 a effectivement supprimé la croissance tumorale et un temps de survie prolongé chez les souris de xénogreffe HCC PSMA positives. Cependant, cette stratégie n'a pas été utilisée de manière prospective chez les patients atteints de CHC après un traitement de première ligne. Il existe des données cliniques limitées examinant le rôle de la thérapie par radioligand PSMA dans le CHC. Une étude a inclus 2 patients sans autres options de thérapie systémique disponibles et a démontré une dosage de radiothérapie tumorale insuffisante par une dosimétrie intrathérapeutique à base de SPECT / CT après seulement un seul cycle de thérapie. Ces données sont limitées par la courte durée de traitement d'un seul cycle, ce qui était inadéquat pour induire une réponse, une petite taille d'échantillon et un prétraitement lourd.29

Bien que le modèle d'expression de PSMA dans le CHC soit distinct de celui du cancer de la prostate, il existe des preuves de l'efficacité de l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) qui ciblant la néovasculature via l'inhibition de l'angiogenèse dans l'environnement tumoral local peut limiter la croissance tumorale et améliorer la survie.