68GA-PSMA-11 Terapia de radioligantes direcionados para animais de estimação no carcinoma hepatocelular metastático (HCC)

O carcinoma hepatocelular (CHC) é a terceira principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, com mais de 900.000 casos recentemente diagnosticados e aproximadamente 830.000 mortes em 2020. A ressecção cirúrgica e o transplante de fígado são opções curativas potenciais para pacientes com CHC em estágio inicial. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta doença metastática e/ou irressecável e tratamento sistêmico é a única opção terapêutica para esses pacientes.

Embora várias terapias combinadas baseadas em ICI tenham ampliado recentemente a sobrevida para muitos pacientes com CHC, as estratégias direcionadas a biomarcadores são limitadas para esta doença. O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é uma proteína expressa em células da próstata e superexpressa no câncer de próstata e é aceita como alvo valioso teragnóstico (diagnóstico e terapêutico) no câncer de prostado metastático resistente à castração. O PET 68GA-PSMA-11 (PSMA PET) agora é utilizado para selecionar pacientes com câncer de próstata metastático para terapia dirigida por PSMA com 177LU-PSMA-617. O PSMA agora é conhecido por ser expresso em uma variedade de tumores sólidos, incluindo o HCC, especificamente na neovagustatura associada a tumores sólidos.18 No entanto, há uma falta de dados explorando se há um papel para a terapia direcionada ao PSMA em tumores sólidos não próstatas.

O investigador realizou PSMA IHC em 148 CHCs de ressecção cirúrgica ou amostras de explante de fígado de pacientes na clínica Mayo, e 90% dos HCCs mostraram imunocoloração de PSMA localizada no endotélio do tumor. Mais de 50% dos CHCs apresentaram imunocoloração de 31 a 100% de PSMA por área. Em vários casos, o fundo normal do fígado mostrou coloração canalicular fraca, destacando a necessidade de distinguir entre tecido normal e expressão associada ao tumor.

Em um estudo semelhante usando imuno -histoquímica (IHC) para avaliar a expressão do PSMA no CHC, 79,2% dos tumores apresentaram altos níveis de expressão de PSMA em qualquer local, com a maioria dessa expressão ocorrendo em um padrão de coloração neovascular (89,9%). 19 Um paciente foi submetido a imagens com PSMA PET, que demonstrou captação intensa e heterogênea do PSMA no tumor do HCC.

Vários relatórios adicionais demonstraram que a expressão do PSMA no HCC pode ser detectada de maneira não invasiva pelo PSMA PET.20,21 Nosso grupo da Mayo Clinic avaliou prospectivamente a captação de PSMA usando PET GA-PSMA em pacientes com CHC sem tratamento. Em 31 pacientes, foram identificados 39 lesões.22 Neste estudo, 64% tiveram alta captação de PSMA (grau 3 ou 4) e 36% tiveram baixa captação de PSMA (grau 1 ou 2). Espera -se que a captação de PSMA seja muito maior em pacientes com CHC avançado. O PSMA PET foi comparado com a ressonância magnética para detecção de HCC e teve eficácia semelhante à ressonância magnética em uma coorte de 19 pacientes.23 Da mesma forma, uma meta-análise de 6 estudos, incluindo 126 pacientes fotografados com PET/CT ou PET/RM com radiofarmacêuticos direcionados ao PSMA em pacientes com CHC recém-diagnosticado ou recorrente, mostrou uma taxa de detecção superior a 85%.24 Esses estudos sugerem claramente que o direcionamento do PSMA pode ser um alvo atraente em pacientes com CHC avançado.

O estudo da visão foi um estudo de fase 3 que investiga a eficácia e a segurança do 177LU-PSMA-617 (LU-177 Vipivotide tetraxetan) com padrão de atendimento em pacientes com câncer de próstata metastático resistente a castrações previamente tratadas que foram identificados como PSMA PE-positiva.25 Da mesma forma, o estudo da fase III Psmafore do Vipivotide tetraxetano LU-177 demonstrou melhora na sobrevida radiográfica livre de progressão em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática após tratamento anterior.26,27

No HCC, um estudo pré-clínico recente demonstrou que a terapia com radioligantes usando [177LU] Lu-Psma-617 e [177lu] Lu-EB-Psma-617 suprimiu efetivamente o crescimento do tumor e o tempo de sobrevivência prolongado em xenograma de hCC positivo para PSMA.28 No entanto, essa estratégia não foi utilizada prospectivamente em pacientes com CHC após terapia de primeira linha. Há dados clínicos limitados que examinam o papel da terapia com radioligantes de PSMA no CHC. Um estudo incluiu 2 pacientes sem outras opções de terapia sistêmica disponíveis e demonstrou dosagem insuficiente de radiação tumoral por dosimetria intraterapêutica baseada em SPECT/CT após apenas um único ciclo de terapia. Esses dados são limitados pelo curso de tratamento curto de apenas 1 ciclo, que foi inadequado para induzir uma resposta, pequeno tamanho da amostra e pré-tratamento pesado.29

Embora o padrão de expressão de PSMA no CHC seja distinto daquele no câncer de próstata, há evidências da eficácia do inibidor da tirosina quinase (TKI) que direcionar a neovasculatura por inibição da angiogênese no ambiente do tumor local pode limitar o crescimento do tumor e melhorar a sobrevivência.