68GA-PSMA-11 PET-riktad radioligandterapi i metastaserande hepatocellulärt karcinom (HCC)

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den tredje ledande orsaken till cancerrelaterade dödsfall över hela världen, med mer än 900 000 nyligen diagnostiserade fall och cirka 830 000 dödsfall 2020. Kirurgisk resektion och levertransplantation är potentiella botande alternativ för patienter med HCC i tidigt stadium. De flesta patienter som är närvarande med metastaserande och/eller oåterkallelig sjukdom och systemisk behandling är emellertid det enda terapeutiska alternativet för dessa patienter.

Även om flera ICI-baserade kombinationsterapier nyligen har utökat överlevnad för många patienter med HCC, är biomarkörstyrda strategier begränsade för denna sjukdom. Prostataspecifikt membranantigen (PSMA) är ett protein som uttrycks i prostataceller och överuttryckt vid prostatacancer och accepteras som en värdefull theragnostisk (kombinerad diagnostisk och terapeutisk) mål i metastaserande kastrationsresistant prostatacancer. 68GA-PSMA-11 PET (PSMA PET) används nu för att välja patienter med metastaserande prostatacancer för PSMA-riktad terapi med 177LU-PSMA-617. PSMA är nu känt för att uttryckas i en mängd fasta tumörer, inklusive HCC, speciellt i den neovasculaturen associerad med fasta tumörer.18 Det finns emellertid en brist på data som undersöker om det finns en roll för PSMA-riktad terapi i icke-prostata fasta tumörer.

Utredaren utförde PSMA IHC på 148 HCC från kirurgisk resektion eller leverexplantprover från patienter vid Mayo -kliniken, och 90% av HCC: er visade PSMA immunfärgning lokaliserade till tumörendotelet. Mer än 50% av HCC: er visade 31-100% PSMA-immunfärgning efter område. I flera fall visade den normala leverbakgrunden svag kanalikulär färgning, vilket framhöll behovet av att skilja mellan normal vävnad och tumörassocierat uttryck.

I en liknande studie med användning av immunohistokemi (IHC) för att utvärdera PSMA -uttryck i HCC visade 79,2% av tumörer höga nivåer av PSMA -uttryck på vilken plats som helst, med majoriteten av detta uttryck som inträffade i ett neovaskulärt färgningsmönster (89,9%). 19 En patient genomgick avbildning med PSMA PET som visade intensiv och heterogen PSMA -upptag i HCC -tumören.

Flera ytterligare rapporter har visat att PSMA -uttryck i HCC kan upptäckas icke -invasivt av PSMA Pet.20,21 Vår grupp på Mayo Clinic utvärderade prospektivt PSMA-upptag med hjälp av GA-PSMA PET hos patienter med behandling-naiv HCC. Hos 31 patienter identifierades 39 lesioner.22 I denna studie hade 64% högt PSMA -upptag (grad 3 eller 4) och 36% hade låg PSMA -upptag (grad 1 eller 2). Det förväntas att PSMA -upptag kommer att vara mycket högre hos patienter med avancerad HCC. PSMA PET har jämförts med MRI för detektion av HCC och hade liknande effektivitet som MRI hos en kohort av 19 patienter.23 På liknande sätt visade en metaanalys av 6 studier inklusive 126 patienter avbildade med PET/CT eller PET/MRI med PSMA-inriktande radiofarmaceutikaler hos patienter med nydiagnostiserade eller återkommande HCC en detektionsgrad på mer än 85%.24 Dessa studier tyder tydligt på att inriktning på PSMA kan vara ett attraktivt mål hos patienter med avancerad HCC.

Visionstudien var en fas 3-studie som undersökte effektiviteten och säkerheten av 177LU-PSMA-617 (Lu-177 vipivotid tetraxetan) med standard för vård hos patienter med tidigare behandlade metastaserande kastreringsresistent prostatacancer som identifierades som PSMA PET-positiva.25 På liknande sätt visade fas III PSMAFore-studien av Lu-177 vipivotidtetraxetan förbättring av radiografisk progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserande kastreringsresistent prostatacancer efter tidigare behandling.26,27

I HCC visade en ny preklinisk studie att radioligandterapi med [177LU] LU-PSMA-617 och [177LU] Lu-EB-PSMA-617 effektivt undertryckte tumörtillväxt och långvarig överlevnadstid i PSMA-positiva HCC-xenograftmöss.288 Denna strategi har emellertid inte använts prospektivt hos patienter med HCC efter första terapi. Det finns begränsade kliniska data som undersöker rollen för PSMA -radioligandterapi i HCC. En studie inkluderade 2 patienter med inga andra systemiska terapimöjligheter tillgängliga och visade otillräcklig tumörstrålningsdosering med intratapeutisk SPECT/CT-baserad dosimetri efter endast en enda cykel av terapi. Dessa data begränsas av den korta behandlingsförloppet på endast en cykel, som var otillräcklig för att inducera ett svar, liten provstorlek och tung förbehandling.29

Även om mönstret för PSMA -uttryck i HCC skiljer sig från det i prostatacancer, finns det bevis från tyrosinkinasinhibitor (TKI) -effektivitet som inriktning på neovaskulaturen via hämning av angiogenes i den lokala tumörmiljön kan begränsa tumörtillväxt och förbättra överlevnaden.