68GA-PSMA-11 Terapia di radioliganda diretta da PET nel carcinoma epatocellulare metastatico (HCC)

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la terza principale causa di decessi legati al cancro in tutto il mondo, con oltre 900.000 casi di nuova diagnosi e circa 830.000 morti nel 2020. La resezione chirurgica e il trapianto di fegato sono potenziali opzioni curative per i pazienti con HCC in fase iniziale. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti presenta una malattia metastatica e/o non resecabile e il trattamento sistemico è l'unica opzione terapeutica per questi pazienti.

Sebbene diverse terapie di combinazione a base di ICI abbiano recentemente esteso la sopravvivenza per molti pazienti con HCC, le strategie dirette dai biomarcatori sono limitate per questa malattia. L'antigene della membrana specifica per prostata (PSMA) è una proteina che viene espressa nelle cellule prostatiche e sovraespressa nel carcinoma della prostata ed è accettata come un prezioso bersaglio teragnostico (diagnostico e terapeutico combinato) nel carcinoma prostatico della castrazione metastatica. 68GA-PSMA-11 PET (PET PSMA) viene ora utilizzato per selezionare pazienti con carcinoma prostatico metastatico per terapia diretta da PSMA con 177LU-PSMA-617. Il PSMA è ora noto per essere espresso in una varietà di tumori solidi, incluso l'HCC, in particolare nella neovascolatura associata a tumori solidi.18 Tuttavia, mancano i dati che esplorano se esiste un ruolo per la terapia diretta da PSMA nei tumori solidi non prostati.

L'investigatore ha eseguito PSMA IHC su 148 HCC da resezione chirurgica o campioni di espianti epatici da pazienti della Mayo Clinic e il 90% degli HCC ha mostrato l'immunostaining PSMA localizzato nell'endotelio del tumore. Più del 50% degli HCC ha mostrato l'immunocolorazione del PSMA del 31-100% per area. In diversi casi, lo sfondo epatico normale ha mostrato una debole colorazione canalicolare, evidenziando la necessità di distinguere tra il tessuto normale e l'espressione associata al tumore.

In uno studio simile usando l'immunoistochimica (IHC) per valutare l'espressione del PSMA nell'HCC, il 79,2% dei tumori ha mostrato alti livelli di espressione di PSMA in qualsiasi luogo, con la maggior parte di questa espressione che si verifica in un modello di colorazione neovascolare (89,9%). 19. Un paziente è stato sottoposto a imaging con PET PSMA che ha dimostrato un assorbimento di PSMA intenso ed eterogeneo nel tumore HCC.

Diversi rapporti aggiuntivi hanno dimostrato che l'espressione di PSMA in HCC può essere rilevata in modo non invasivo da PSMA PET.20,21 Il nostro gruppo di Mayo Clinic ha valutato prospetticamente l'assorbimento di PSMA utilizzando PET GA-PSMA in pazienti con HCC naïve al trattamento. In 31 pazienti sono state identificate 39 lesioni.22 In questo studio, il 64% aveva un alto assorbimento di PSMA (grado 3 o 4) e il 36% aveva un basso assorbimento di PSMA (grado 1 o 2). Si prevede che l'assorbimento di PSMA sarà molto più elevato nei pazienti con HCC avanzato. PSMA PET è stato confrontato con la risonanza magnetica per il rilevamento di HCC e ha avuto un'efficacia simile alla risonanza magnetica in una coorte di 19 pazienti.23 Allo stesso modo, una meta-analisi di 6 studi tra cui 126 pazienti immessa con PET/CT o PET/MRI con radiofarmaci di targeting PSMA in pazienti con HCC di nuova diagnosi o ricorrente ha mostrato un tasso di rilevazione superiore all'85%.24 Questi studi suggeriscono chiaramente che il targeting di PSMA potrebbe essere un obiettivo attraente nei pazienti con HCC avanzato.

Lo studio della visione è stato uno studio di fase 3 che ha studiato l'efficacia e la sicurezza di 177LU-PSMA-617 (LU-177 Vipivotide Tetraxetan) con standard di cura in pazienti con carcinoma prostatico in base alla castrazione precedente Allo stesso modo, lo studio PSMAfore di fase III sul tetraxetan vipivotide Lu-177 ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione radiografica nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione dopo un trattamento precedente.26,27

In HCC, un recente studio preclinico ha dimostrato che la terapia Radioligand con [177lu] Lu-PSMA-617 e [177LU] Lu-EB-PSMA-617 ha soppresso efficacemente la crescita del tumore e il tempo di sopravvivenza prolungato nei topi Xenograft positivi PSMA. Tuttavia, questa strategia non è stata utilizzata in modo prospettico in pazienti con HCC dopo terapia di prima linea. Esistono dati clinici limitati che esaminano il ruolo della terapia con radioliganda PSMA nell'HCC. Uno studio ha incluso 2 pazienti senza altre opzioni di terapia sistemica disponibili e hanno dimostrato un dosaggio di radiazioni tumorali insufficiente mediante dosimetria intraterapeutica a base di SPECT/CT dopo un solo singolo ciclo di terapia. Questi dati sono limitati dal breve ciclo di trattamento di solo 1 ciclo, che è stato inadeguato per indurre una risposta, una piccola dimensione del campione e un pre-trattamento pesante.29

Sebbene il modello di espressione di PSMA nell'HCC sia distinto da quello nel carcinoma della prostata, ci sono prove dall'efficacia dell'inibitore della tirosina chinasi (TKI) che mirare alla neovascolatura attraverso l'inibizione dell'angiogenesi nell'ambiente tumorale locale può limitare la crescita del tumore e migliorare la sopravvivenza.