68GA-PSMA-11 PET-styret radioligandbehandling i metastatisk hepatocellulært karcinom (HCC)

Hepatocellular carcinoma (HCC) er den tredje førende årsag til kræftrelaterede dødsfald over hele verden med mere end 900.000 nyligt diagnosticerede tilfælde og ca. 830.000 dødsfald i 2020. Kirurgisk resektion og levertransplantation er potentielle helbredende muligheder for patienter med tidlig fase HCC. Imidlertid er de fleste patienter, der er til stede med metastatisk og/eller uanvendelig sygdom, og systemisk behandling den eneste terapeutiske mulighed for disse patienter.

Selvom adskillige ICI-baserede kombinationsterapier for nylig har udvidet overlevelse for mange patienter med HCC, er biomarkørstyrede strategier begrænset til denne sygdom. Prostataspecifikt membranantigen (PSMA) er et protein, der udtrykkes i prostataceller og overudtrykt i prostatacancer og accepteres som en værdifuld theragnostisk (kombineret diagnostisk og terapeutisk) mål i metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. 68GA-PSMA-11 PET (PSMA PET) bruges nu til at vælge patienter med metastatisk prostatacancer til PSMA-styret terapi med 177LU-PSMA-617. PSMA er nu kendt for at blive udtrykt i en række faste tumorer, inklusive HCC, specifikt i neovasculaturen forbundet med faste tumorer.18 Der er dog en mangel på data, der undersøger, om der er en rolle for PSMA-styret terapi i ikke-prostatiske faste tumorer.

Undersøger udførte PSMA IHC på 148 HCC'er fra kirurgisk resektion eller levereksplantprøver fra patienter på Mayo -klinikken, og 90% af HCC'er viste PSMA -immunfarvning lokaliseret til tumorendotel. Mere end 50% af HCC'er viste 31-100% PSMA-immunfarvning efter område. I flere tilfælde viste den normale leverbaggrund svag kanalikulær farvning og fremhævede behovet for at skelne mellem normalt væv og tumorassocieret ekspression.

I en lignende undersøgelse ved hjælp af immunohistokemi (IHC) for at evaluere PSMA -ekspression i HCC viste 79,2% af tumorer høje niveauer af PSMA -ekspression på ethvert sted, hvor størstedelen af ​​dette udtryk forekom i et neovaskulært farvningsmønster (89,9%). 19 En patient gennemgik billeddannelse med PSMA PET, som demonstrerede intens og heterogen PSMA -optagelse i HCC -tumoren.

Flere yderligere rapporter har vist, at PSMA -ekspression i HCC kan detekteres ikke -invasivt af PSMA PET.20,21 Vores gruppe på Mayo Clinic evaluerede prospektivt PSMA-optagelse ved hjælp af GA-PSMA PET hos patienter med behandlingsnaiv HCC. Hos 31 patienter blev 39 læsioner identificeret.22 I denne undersøgelse havde 64% et højt PSMA -optagelse (grad 3 eller 4) og 36% havde lav PSMA -optagelse (grad 1 eller 2). Det forventes, at PSMA -optagelse vil være meget højere hos patienter med avanceret HCC. PSMA PET er blevet sammenlignet med MR til påvisning af HCC og havde lignende effektivitet som MR i en kohort af 19 patienter.23 Tilsvarende viste en metaanalyse af 6 undersøgelser inklusive 126 patienter, der er afbildet med PET/CT eller PET/MR med PSMA-målrettet radiofarmaceutiske stoffer hos patienter med nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende HCC, en detektionsgrad på mere end 85%.24 Disse undersøgelser antyder tydeligt, at målretning af PSMA kan være et attraktivt mål hos patienter med avanceret HCC.

Visionsundersøgelsen var et fase 3-forsøg, der undersøgte effektiviteten og sikkerheden på 177LU-PSMA-617 (LU-177 VIPIVOTIDE TETRAXETAN) med standard for pleje hos patienter med tidligere behandlet metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, der blev identificeret som PSMA PET-positive.25 Tilsvarende demonstrerede fase III PSMAfore-undersøgelsen af ​​LU-177 vipivotid tetraxetan forbedring af radiografisk progressionsfri overlevelse hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer efter forudgående behandling.26,27

I HCC demonstrerede en nylig præklinisk undersøgelse, at radioligandterapi ved hjælp af [177LU] LU-PSMA-617 og [177LU] LU-EB-PSMA-617 effektivt undertrykt tumorvækst og langvarig overlevelsestid i PSMA-Positive HCC Xenograft MICE MICE MICE MICE28 Imidlertid er denne strategi ikke blevet anvendt prospektivt hos patienter med HCC efter førstelinjeterapi. Der er begrænset kliniske data, der undersøger rollen som PSMA -radioligandterapi i HCC. En undersøgelse omfattede 2 patienter uden andre systemiske terapimuligheder til rådighed og demonstreret utilstrækkelig tumorstrålingsdosering ved intraderapeutisk SPECT/CT-baseret dosimetri efter kun en enkelt behandlingscyklus. Disse data er begrænset af det korte behandlingsforløb på kun 1 cyklus, hvilket var utilstrækkeligt til at inducere en respons, lille prøvestørrelse og kraftig forbehandling.29

Selvom mønsteret af PSMA -ekspression i HCC adskiller sig fra det i prostatacancer, er der bevis fra tyrosinkinaseinhibitor (TKI) -effektivitet, der er målrettet mod neovasculaturen via inhibering af angiogenese i det lokale tumormiljø, kan begrænse tumorvækst og forbedre overlevelsen.