68GA-PSMA-11 terapie radioligand v metastatickém hepatocelulárním karcinomu (HCC)

Hepatocelulární karcinom (HCC) je třetí hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou po celém světě s více než 900 000 nově diagnostikovanými případy a přibližně 830 000 úmrtí v roce 2020. Chirurgická resekce a transplantace jater jsou potenciální léčebné možnosti pro pacienty s HCC v rané fázi HCC. Většina pacientů je však pro tyto pacienty jedinou terapeutickou možností metastatického a/nebo neresekovatelného onemocnění a systémové léčby.

Ačkoli několik kombinovaných terapií založených na ICI nedávno prodloužilo přežití pro mnoho pacientů s HCC, pro tuto onemocnění jsou omezené biomarkerové strategie. Membránový antigen specifický pro prostatu (PSMA) je protein, který je exprimován v buňkách prostaty a nadměrně exprimuje rakovinu prostaty a je přijímán jako cenný teragnostický (kombinovaný diagnostický a terapeutický) cíl v metastatické kastraci rezistentním na rakovinu prostaty. 68GA-PSMA-11 PET (PSMA PET) se nyní používá k výběru pacientů s metastatickým karcinomem prostaty pro terapii zaměřenou na PSMA s 177LU-PSMA-617. Je nyní známo, že PSMA je vyjádřena v různých pevných nádorech, včetně HCC, konkrétně v neovaskulatuře spojené s pevnými nádory.18 Je však nedostatek údajů zkoumajících, zda existuje role terapie zaměřené na PSMA u pevných nádorů prostatu.

Vyšetřovatel provedl PSMA IHC na 148 HCCS z chirurgické resekce nebo vzorků jater od pacientů na Mayo Clinic a 90% HCCS vykazovalo imunostainování PSMA lokalizované do nádorového endotelu. Více než 50% HCC vykazovalo 31-100% imunofarbení PSMA podle plochy. V několika případech normální pozadí jater vykazovalo slabé barvení kanálu, což zdůraznilo potřebu rozlišovat mezi normální tkáni a expresí spojenou s nádorem.

V podobné studii využívající imunohistochemii (IHC) k vyhodnocení exprese PSMA v HCC vykazovalo 79,2% nádorů na jakémkoli místě vysoké hladiny exprese PSMA, přičemž většina této exprese se vyskytovala ve vzoru neovaskulárního barvení (89,9%). 19 19. Jeden pacient podstoupil zobrazování PSMA PET, který prokázal intenzivní a heterogenní absorpce PSMA v nádoru HCC.

Několik dalších zpráv prokázalo, že expresi PSMA v HCC může být detekována neinvazivně PSMA PET.20,21 Naše skupina na klinice Mayo Clinic prospektivně vyhodnotila absorpci PSMA pomocí PET GA-PSMA u pacientů s dosud neléčenou HCC. U 31 pacientů bylo identifikováno 39 lézí.22 V této studii mělo 64% vysoké absorpce PSMA (stupeň 3 nebo 4) a 36% mělo nízký absorpci PSMA (stupeň 1 nebo 2). Očekává se, že absorpce PSMA bude mnohem vyšší u pacientů s pokročilým HCC. PSMA PET byl porovnán s MRI pro detekci HCC a měl podobnou účinnost jako MRI u kohorty 19 pacientů.23 Podobně metaanalýza 6 studií včetně 126 pacientů zobrazených s PET/CT nebo PET/MRI s radiofarmaceutikou zaměřenou na PSMA u pacientů s nově diagnostikovaným nebo opakujícím se HCC vykazovala detekční rychlost větší než 85%0,24. Tyto studie jasně naznačují, že cílení na PSMA by mohlo být atraktivním cílem u pacientů s pokročilým HCC.

Vize studie byla studií fáze 3 zkoumající účinnost a bezpečnost 177LU-PSMA-617 (LU-177 VIPIVOTIDE TETRAXETAN) se standardem péče u pacientů s dříve léčeným metastatickým kastrací prostata, kteří byli identifikováni jako PSMA pet-pozitivní.25 Podobně studie fáze III PSMAFORE na tetraxetanu vipivotidu LU-177 prokázala zlepšení přežití radiografického progrese u pacientů s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci po předchozí léčbě.26,27

V HCC nedávná předklinická studie prokázala, že léčba radioligand pomocí [177LU] LU-PSMA-617 a [177LU] LU-EB-PSMA-617 účinně potlačila růst nádoru a prodlouženou dobu přežití u PSMA-pozitivních HCC xenograftových myší.28 Tato strategie však nebyla prospektivně využívána u pacientů s HCC po terapii první linie. Existuje omezená klinická data zkoumající roli terapie PSMA radioligand v HCC. Jedna studie zahrnovala 2 pacienty bez dostupných možností systémové terapie a prokázala nedostatečné dávkování nádorového záření intraterapeutickou dozimetrií založenou na SPECT/CT pouze po jediném cyklu terapie. Tato data jsou omezena kurzem krátkého zpracování pouze 1 cyklu, který byl nedostatečný k vyvolání reakce, malé velikosti vzorku a těžké předběžné ošetření.29

Přestože je vzorec exprese PSMA v HCC odlišný od vzorce u rakoviny prostaty, existují důkazy z účinnosti inhibitoru tyrosinkinázy (TKI), že zaměření na neovaskulaturu inhibicí angiogeneze v místním nádorovém prostředí může omezit růst nádoru a zlepšit přežití.