68GA-PSMA-11 PET-rettet radioligandterapi i metastatisk hepatocellulært karsinom (HCC)

Hepatocellulært karsinom (HCC) er den tredje ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall over hele verden, med mer enn 900 000 nylig diagnostiserte tilfeller og omtrent 830 000 dødsfall i 2020. Kirurgisk reseksjon og levertransplantasjon er potensielle kurative alternativer for pasienter med HCC i tidlig stadium. Imidlertid er de fleste pasienter med metastatisk og/eller uovervinnelig sykdom og systemisk behandling det eneste terapeutiske alternativet for disse pasientene.

Selv om flere ICI-baserte kombinasjonsbehandlinger nylig har utvidet overlevelse for mange pasienter med HCC, er biomarkørrettede strategier begrenset for denne sykdommen. Prostataspesifikk membranantigen (PSMA) er et protein som kommer til uttrykk i prostataceller og overuttrykt i prostatakreft og aksepteres som et verdifullt theragnostisk (kombinert diagnostisk og terapeutisk) mål i metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. 68GA-PSMA-11 PET (PSMA PET) brukes nå til å velge pasienter med metastatisk prostatakreft for PSMA-regissert terapi med 177LU-PSMA-617. PSMA er nå kjent for å komme til uttrykk i en rekke faste svulster, inkludert HCC, spesielt i neovasculaturen assosiert med faste svulster.18 Imidlertid er det mangel på data som undersøker om det er en rolle for PSMA-rettet terapi i ikke-prostate faste svulster.

Etterforsker utførte PSMA IHC på 148 HCC fra kirurgisk reseksjon eller levereksplanter fra pasienter ved Mayo Clinic, og 90% av HCC viste PSMA -immunfarging lokalisert til tumorendotelet. Mer enn 50% av HCC-er viste 31-100% PSMA-immunfarging etter område. I flere tilfeller viste den normale leverbakgrunnen svak kanalikulær farging, og fremhevet behovet for å skille mellom normalt vev og tumorassosiert ekspresjon.

I en lignende studie ved bruk av immunhistokjemi (IHC) for å evaluere PSMA -ekspresjon i HCC, viste 79,2% av svulstene høye nivåer av PSMA -ekspresjon på et hvilket som helst sted, med størstedelen av dette uttrykket som skjedde i et neovaskulært fargemønster (89,9%). En pasient gjennomgikk avbildning med PSMA PET som demonstrerte intenst og heterogent PSMA -opptak i HCC -svulsten.

Flere tilleggsrapporter har vist at PSMA -uttrykk i HCC kan oppdages ikke -invasivt av PSMA PET.20,21 Vår gruppe ved Mayo Clinic evaluerte prospektivt PSMA-opptak ved bruk av GA-PSMA PET hos pasienter med behandlingsnaiv HCC. Hos 31 pasienter ble 39 lesjoner identifisert.22 I denne studien hadde 64% høyt PSMA -opptak (grad 3 eller 4) og 36% hadde lavt PSMA -opptak (grad 1 eller 2). Det forventes at PSMA -opptak vil være mye høyere hos pasienter med avansert HCC. PSMA PET har blitt sammenlignet med MR for påvisning av HCC og hadde lignende effekt som MR i en kohort på 19 pasienter.23 Tilsvarende viste en metaanalyse av 6 studier inkludert 126 pasienter avbildet med PET/CT eller PET/MR med PSMA-målretting av radiofarmasøytiske stoffer hos pasienter med nylig diagnostisert eller tilbakevendende HCC en deteksjonshastighet på mer enn 85%.24 Disse studiene antyder tydelig at målretting av PSMA kan være et attraktivt mål hos pasienter med avansert HCC.

Visjonsstudien var en fase 3-studie som undersøkte effektiviteten og sikkerheten til 177LU-PSMA-617 (LU-177 vipivotid-tetraxetan) med standard for omsorg hos pasienter med tidligere behandlet metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som ble identifisert som PSMA PET-positiv.25 Tilsvarende demonstrerte fase III PSMAfore-studien av LU-177 vipivotid-tetraxetan forbedring i radiografisk progresjonsfri overlevelse hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft etter tidligere behandling.26,27

I HCC demonstrerte en fersk preklinisk studie at radioligandterapi ved bruk av [177LU] LU-PSMA-617 og [177LU] LU-EB-PSMA-617 effektivt undertrykte tumorvekst og langvarig overlevelsestid i PSMA-positiv HCC xenograft-mus.28 Denne strategien har imidlertid ikke blitt brukt prospektivt hos pasienter med HCC etter førstelinjeterapi. Det er begrensede kliniske data som undersøker rollen som PSMA Radioligand Therapy i HCC. Én studie inkluderte 2 pasienter uten andre systemiske terapalternativer tilgjengelig og demonstrerte utilstrekkelig dosering av tumorstråling ved intreatherapeutic SPECT/CT-basert dosimetri etter bare en enkelt syklus med terapi. Disse dataene er begrenset av det korte behandlingsforløpet på bare 1 syklus, noe som var utilstrekkelig til å indusere en respons, liten prøvestørrelse og kraftig forbehandling.29

Selv om mønsteret av PSMA -ekspresjon i HCC er forskjellig fra det i prostatakreft, er det bevis fra tyrosinkinaseinhibitor (TKI) -effektivitet som målrettet mot neovasculaturen via hemming av angiogenese i det lokale tumormiljøet kan begrense tumorvekst og forbedre overlevelsen.