Étude de l'ozogamicine inotuzumab, du venetoclax et de la dexaméthasone pour les cellules B en rechute

Critères d'inclusion:

Diagnostic:

- Les patients doivent avoir rechuté B-ALL> 5% des explosions de moelle osseuse avec ou sans maladie extramédullaire.

• Au moins 20% des explosions leucémiques doivent démontrer l'expression de surface de CD22 au moment de la rechute par cytométrie en flux d'une aspiration de moelle osseuse. Dans le cas d'un échantillon d'aspiration inadéquat (TAP sec) ou si l'aspiration de la moelle osseuse n'est pas en mesure d'être obtenue en raison de l'état clinique du patient, la cytométrie en flux d'échantillons de sang périphérique peut être substitué si le patient a> 1 000 / µl de soufflets circulants. Alternativement, l'expression de CD22 peut être documentée par immunohistochimie d'un échantillon de biopsie de la moelle osseuse rechute.

• Patients avec l'un des éléments suivants:

  • 2e ou plus de rechute ou de rechute pour la première fois à moins de 24 mois après le diagnostic ou la première rechute ou plus chez les patients de plus de 18 ans.
  • Maladie réfractaire primaire: définie comme> 1% des explosions de moelle osseuse par MRD en flux après au moins 2 cours de chimiothérapie de première ligne. Les patients qui reçoivent 2 cours de chimiothérapie et 1 cours de blinatumomab sont également éligibles, mais aucune autre tentative de traitement au-delà de celle n'est autorisée.
  • Toute rechute après une thérapie HSCT ou CAR-T.
• Les patients atteints de PH + tous doivent avoir eu au moins deux tentatives de thérapie antérieures et ont échoué tous les inhibiteurs de la tyrosine kinase disponibles.

Thérapie antérieure:

- chimiothérapie cytotoxique:

• Au moins 14 jours doivent s'être écoulés à partir de l'achèvement de la thérapie cytotoxique systémique connue pour être myélosuppressive à l'exception de l'hydroxyurée pour la cytoréduction ou la chimiothérapie d'entretien conventionnel (c'est-à-dire les corticostéroïdes, la vincristine, le 6MP, la lumberre de la vinaigre chimiothérapie. Les corticostéroïdes, la vincristine, 6MP et / ou le méthotrexate oral doivent être interrompus au moins 24 heures avant le début du traitement du protocole. Si les corticostéroïdes étaient utilisés pour modifier les événements indésirables immunitaires de la thérapie antérieure plutôt que comme chimiothérapie, au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose.

Les corticostéroïdes systémiques peuvent être administrés pour la cytoréduction jusqu'à 24 heures avant le début du traitement du protocole. Pour tous les patients, les corticostéroïdes peuvent être administrés sous forme de prémédication pour l'ozogamicine inotuzumab et comme traitement des réactions allergiques ou pour le remplacement physiologique / dosage de stress de l'hydrocortisone pour une insuffisance surrénalienne documentée.

Au moins sept jours doivent s'être écoulés de l'administration d'agents anticancéreux qui ne sont pas connus pour être myélosuppresseurs.

• Agents anticancéreux qui sont des anticorps

  • Au moins 21 jours doivent avoir été écoulés à partir de la perfusion de la dernière dose d'anticorps. Il existe une exception pour les perfusions de Blinatumomab, pour lesquelles les patients doivent être désactivés depuis au moins 3 jours.

• Radiothérapie

  • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la radiothérapie palliative locale. Au moins 3 mois doivent s'être écoulés si le patient recevait une radiothérapie crânienne ou craniospinale, si plus de 50% du bassin était irradié ou si une irradiation corporelle totale était reçue. Si une autre irradiation substantielle de la moelle osseuse était donnée, au moins 6 semaines doivent s'être écoulées.

• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

  • Au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis la transplantation de cellules souches et au moins 30 jours à partir de perfusion de lymphocytes donneurs. Les patients ne doivent avoir pas eu plus d'une HSCT antérieure et n'ont actuellement aucune preuve de greffe active par rapport à la maladie de l'hôte et doivent être interdits tous les médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 28 jours.

• Thérapie des cellules T des récepteurs de l'antigène chimérique

  • Au moins 30 jours doivent s'être écoulés à partir de la dernière perfusion de cellules CAR-T. Les patients peuvent avoir déjà reçu une thérapie par cellules CDA-T dirigée par CD19 ou CD22, mais doivent toujours avoir une expression de CD22 sur au moins 20% des explosions leucémiques.

• Les patients atteints d'ozogamicine inotuzumab antérieure avec exposition préalable à l'INO doivent avoir reçu plus de 2,1 mg / m2 d'INO antérieur et être au moins 90 jours à partir de la dernière dose.
• Exposition antérieure sur le vénétoclax • Les patients présentant une exposition préalable au vénétoclax sont éligibles à condition qu'ils soient au moins 30 jours à compter de la dernière dose.

Âge:

- Les patients doivent avoir ≥ 1 an et ≤ 39,99 ans à l'inscription.

État des performances:

- Karnofsky ≥ 50% pour les patients> 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans. Les patients qui ne peuvent pas marcher en raison de la paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance.

Exigences de la fonction d'organe:

• Fonction rénale adéquate définie comme:

  • un DFG estimé de 50 ml / min / 1,73m2 Tel que déterminé par la formule Levey (voir l'annexe C), la cystatine C ou la détermination des radio-isotopes.

• Fonction hépatique adéquate définie comme:

  • Bilirubine directe ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge.
  • SGPT (ALT) <2,5 x la limite supérieure adaptée à l'âge de la normale (ULN) par laboratoire local (à moins que l'élévation ne soit liée à l'implication de la leucémie).
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'enquête sont éligibles à cet essai.

Critères d'exclusion:

• Les patients ayant des antécédents de SOS indépendamment de la gravité.
• Patients atteints du SNC isolé, testiculaire ou tout autre site de rechute extramédullaire isolé.
• Les patients atteints de la maladie du CNS3 au moment de l'inscription, quelle que soit l'atteinte de la moelle.

Médicaments concomitants:

• Médicaments d'investigation: les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament recherché.
• Agents anticancéreux: les patients qui reçoivent actuellement ou prévoient de recevoir d'autres agents anticancéreux (à l'exception de l'hydroxyurée, qui peut être poursuivie jusqu'en 24 heures avant le début du traitement du protocole et de la chimiothérapie intrathécale).
• Anti-GVHD ou agents pour prévenir le rejet d'organe après la transplantation. Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour empêcher la greffe vs de la maladie hôte après la transplantation de la moelle osseuse ou le rejet d'organe post-transplantation ne sont pas éligibles à cet essai. Au moins 3 demi-vies doivent avoir rechuté après la dernière dose de médicaments GVHD ou anti-rejet.
• Les patients> 10 kg et> 24 mois peuvent recevoir des antifongiques azolés (voir le dosage de vénétoclax modifié prévu pour les patients sous azoles).

Infection:

• Patients atteints d'infections connues du VIH, de l'hépatite B ou du C. Des tests pour prouver le statut négatif ne sont pas nécessaires pour l'inscription, sauf s'il est jugé nécessaire pour les soins médicaux habituels du patient.

• Les patients qui ont une infection active non contrôlée ont défini comme:

  • Huile bactérien positive dans les 48 heures suivant l'inscription de l'étude.
  • Fièvre au-dessus de 38,2 ℃ Dans les 48 heures suivant l'étude, l'inscription avec une fièvre d'infection documentée qui est déterminée comme étant due à la charge tumorale est autorisée si les patients ont documenté des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant l'inscription et aucun signe ou symptôme simultané d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
  • Une culture fongique positive dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude ou une thérapie active pour une infection fongique invasive présumée.
  • Les patients peuvent recevoir des antibiotiques IV ou oraux pour terminer un traitement pour une infection documentée préalable tant que les cultures sont négatives depuis au moins 48 heures et que les signes ou symptômes d'infection active ont résolu. Pour les patients atteints de diarrhée de C. difficile, au moins 72 heures de traitement antibactérien doivent s'être écoulées et les selles doivent avoir normalisées à la base de référence.
  • Infection virale ou protozoaire active nécessitant un traitement IV.
• Les patients connus pour avoir l'un des syndromes génétiques concomitants suivants: syndrome sanguin, ataxie-télangiectasie, anémie Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachmann-Diamond ou tout autre syndrome de défaillance de la moelle osseuse connue.

Grossesse et allaitement:

• Il n'y a eu aucune études humaines sur l'ozogamicine inotuzumab ou le vénétoclax chez les femmes enceintes. Sur la base des études de sécurité, les deux agents ont le potentiel d'altérer la fertilité humaine masculine et féminine pour affecter négativement le développement de l'embryon-foetal humain. Les femmes en potentiel de procréation doivent être informées d'éviter de devenir enceintes tout en recevant de l'ozogamicine inotuzumab et du vénétoclax. Il n'y a aucune information connue concernant la présence d'ozogamicine inotuzumab ou de vénétoclax dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou l'effet sur la production de lait. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec de l'ozogamicine inotuzumab ou du vénétoclax et pendant au moins 2 mois après la dose finale. Les patientes de potentiel de procréation ne sont pas éligibles à moins qu'un résultat de test de grossesse négatif ait été obtenu dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Les patientes sexuellement actives et de potentiel de reproduction ne sont pas éligibles à moins qu'elles n'acceptent d'utiliser une méthode contraceptive efficace pour la durée de leur participation à l'étude et pendant 8 mois après la dernière dose d'ozogamicine inotuzumab ou de vénétoclax.
• Les hommes avec des partenaires féminins de potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec de l'ozogamicine inotuzumab et du vénétoclax et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'ozogamicine inotuzumab et de vénétoclax.

• Les femmes allaitantes ne sont pas éligibles à moins qu'elles n'acceptent de ne pas allaiter leurs nourrissons.

  • Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables en raison d'un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire ont des toxicités résiduelles> grade 2) à l'exception de l'alopécie.
  • Histoire des réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la vénétoclax ou à l'ozogamicine inotuzumab.