Estudio de inotuzumab ozogamicina, venetoclax y dexametasona para células B recurrentes

Criterios de inclusión:

Diagnóstico:

- Los pacientes deben tener explosiones de médula ósea recidivantes de B-ALL> 5 % con o sin enfermedad extramedular.

• Al menos el 20% de las explosiones leucémicas deben demostrar la expresión superficial de CD22 en el momento de la recaída por citometría de flujo de un aspirado de médula ósea. En el caso de una muestra de aspirado inadecuado (grifo seco) o si el aspirado de la médula ósea no puede obtenerse debido al estado clínico del paciente, entonces la citometría de flujo de muestras de sangre periférica puede sustituirse si el paciente tiene> 1,000/µl de explosiones circulantes. Alternativamente, la expresión de CD22 puede documentarse mediante inmunohistoquímica de una muestra de biopsia de médula ósea de recaída.

• Pacientes con uno de los siguientes:

  • Segunda o mayor recaída o primera recaída a menos de 24 meses desde el diagnóstico o primera o mayor recaída en pacientes mayores de 18 años.
  • Enfermedad refractaria primaria: definida como> 1% de explosiones de médula ósea por Flow MRD después de al menos 2 cursos de quimioterapia de primera línea. Los pacientes que reciben 2 cursos de quimioterapia y 1 curso de blinatumomab también son elegibles, pero no se permiten más intentos de tratamiento más allá.
  • Cualquier recaída después de la terapia HSCT o CAR-T.
• Los pacientes con PH+ deben haber tenido al menos dos intentos de terapia previos y fallaron todos los inhibidores de tirosina quinasa disponibles.

Terapia previa:

- Quimioterapia citotóxica:

• Al menos 14 días deben haber transcurrido a partir de la finalización de la terapia citotóxica sistémica que se sabe que es mielosupresiva con la excepción de la hidroxiurea para la citorreducción o la quimioterapia de mantenimiento convencional (es decir, corticosteroides, vincristine, 6MP y/o metotrexato oral) para el paciente que está en relación con el mantenimiento de la terapia o el lumberto o el lumberto. quimioterapia. Los corticosteroides, vincristina, 6MP y/o metotrexato oral deben descontinuarse al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de protocolo. Si se usaron corticosteroides para modificar eventos adversos inmunes de la terapia previa en lugar de como quimioterapia, al menos 14 días deben haber transcurrido desde la última dosis.

Se pueden administrar corticosteroides sistémicos para la citorreducción hasta 24 horas antes del inicio de la terapia de protocolo. Para todos los pacientes, los corticosteroides pueden administrarse como una premedicación para inotuzumab ozogamicina y como tratamiento para reacciones alérgicas o para la dosificación de reemplazo fisiológico/tensión de hidrocortisona para insuficiencia suprarrenal documentada.

Al menos siete días deben haber transcurrido de la administración de agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores.

• Agentes anticancerígenos que son anticuerpos

  • Al menos 21 días deben haber transcurrido de la infusión de la última dosis de anticuerpos. Hay una excepción para las infusiones de blinatumomab, para las cuales los pacientes deben haber estado fuera durante al menos 3 días.

• Radioterapia

  • Al menos 14 días deben haber transcurrido desde la radioterapia paliativa local. Al menos 3 meses deben haber transcurrido si el paciente recibió radioterapia craneal o craneospinal, si se irradió más del 50% de la pelvis, o si se recibió la irradiación total del cuerpo. Si se dio otra irradiación sustancial de la médula ósea, al menos 6 semanas deben haber transcurrido.

• Trasplante de células madre hematopoyéticas

  • Al menos 90 días deben haber transcurrido desde el trasplante de células madre y al menos 30 días de la infusión de linfocitos donantes. Los pacientes no deben haber tenido más de un HSCT anterior y actualmente no tienen evidencia de injerto activo frente a la enfermedad del huésped y deben estar fuera de todos los medicamentos inmunosupresoros durante al menos 28 días.

• Terapia de células T receptor de antígeno quimérico

  • Al menos 30 días deben haber transcurrido de la última infusión de células CAR-T. Los pacientes pueden haber recibido previamente la terapia de células CAR-T dirigida por CD19 o CD22, pero aún deben tener una expresión de CD22 en al menos el 20% de las explosiones leucémicas.

• Los pacientes con ozogamicina de inotuzumab anteriores con exposición previa a INO no deben haber recibido más de 2.1 mg/m2 de INO previo y ser al menos 90 días a partir de la última dosis.
• Exposición previa en Venetoclax • Los pacientes con exposición previa a Venetoclax son elegibles siempre que estén al menos 30 días de la última dosis.

Edad:

- Los pacientes deben ser ≥ 1 año y ≤ 39.99 años de edad en la inscripción.

Estado de rendimiento:

- Karnofsky ≥ 50% para pacientes> 16 años de edad y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años de edad. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios con el fin de evaluar la puntuación de rendimiento.

Requisitos de la función del órgano:

• Función renal adecuada definida como:

  • Un GFR estimado de 50 ml/min/1.73m2 según lo determine la fórmula de Levey (ver Apéndice C), cistatina C o determinación de radioisótopos.

• Función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina directa ≤ 1.5 x Límite superior de lo normal (ULN) para la edad.
  • SGPT (ALT) <2.5 x El límite superior apropiado para la edad de la normalidad (ULN) por laboratorio local (a menos que la elevación esté relacionada con la afectación de la leucemia).
• Los pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con cualquier antecedente previo de SOS independientemente de la gravedad.
• Pacientes con SNC aislado, testicular, o cualquier otro sitio de recaída extramedular aislado.
• Pacientes con enfermedad CNS3 al momento de la inscripción, independientemente de la afectación de la médula.

Medicamentos concomitantes:

• Medicamentos de investigación: pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación.
• Agentes anticancerígenos: pacientes que actualmente están recibiendo o planean recibir otros agentes anticancerígenos (excepto la hidroxiurea, que puede continuar hasta las 24 horas antes del inicio de la terapia de protocolo y la quimioterapia intratecal).
• Anti-GVHD o agentes para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante. Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir el injerto frente a la enfermedad del huésped después del trasplante de médula ósea o rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo. Al menos 3 vidas medias deben haber recaído después de la última dosis de Medicamentos GVHD o anti-rehijado.
• Los pacientes> 10 kg y> 24 meses pueden recibir antifúngicos azole (ver dosificación alterada Venetoclax provista para pacientes en azoles).

Infección:

• Pacientes con VIH conocido, hepatitis B o infecciones por C. Las pruebas para demostrar el estado negativo no son necesarios para la inscripción a menos que se considere necesario para la atención médica habitual del paciente.

• Pacientes que tienen una infección activa no controlada definida como:

  • Hemocultivo bacteriano positivo dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción del estudio.
  • Fiebre por encima de 38.2 ℃ Dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción de estudio con fiebre de infección documentada que se determina que se debe a la carga tumoral si los pacientes han documentado hemocultivos negativos durante al menos 48 horas antes de la inscripción y sin signos o síntomas concurrentes de infección activa o inestabilidad hemodinámica.
  • Una cultura hongal positiva dentro de los 30 días posteriores a la inscripción del estudio o la terapia activa para la presunta infección fúngica invasiva.
  • Los pacientes pueden estar recibiendo antibióticos IV u orales para completar un curso de terapia para una infección documentada previa siempre que los cultivos hayan sido negativos durante al menos 48 horas y los signos o síntomas de infección activa se hayan resuelto. Para los pacientes con diarrea de C. difficile, al menos 72 horas de terapia antibacteriana deben haber transcurrido, y las heces deben haberse normalizado al inicio.
  • Infección viral o protozoal activa que requiere tratamiento con IV.
• Los pacientes conocidos por tener uno de los siguientes síndromes genéticos concomitantes: síndrome de sangre, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachmann-Diamond o cualquier otro síndrome de falla de médula ósea conocida.

Embarazo y lactancia:

• No ha habido estudios en humanos de inotuzumab ozogamicina o venetoclax en mujeres embarazadas. Según los estudios de seguridad, ambos agentes tienen el potencial de afectar la fertilidad humana masculina y femenina para afectar negativamente el desarrollo embrionario humano-fetal. Se debe aconsejar a las mujeres de potencial de maternidad que eviten quedar embarazadas mientras reciben inotuzumab ozogamicina y Venetoclax. No hay información conocida sobre la presencia de inotuzumab ozogamicina o venetoclax en la leche humana, los efectos sobre el bebé alimentado o el efecto sobre la producción de leche. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con inotuzumab ozogamicina o venetoclax y durante al menos 2 meses después de la dosis final. Las pacientes femeninas de potencial de maternidad no son elegibles a menos que se haya obtenido un resultado negativo de la prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la inscripción.
• Las pacientes femeninas que son sexualmente activas y de potencial reproductivo no son elegibles a menos que acepten usar un método anticonceptivo efectivo para la duración de la participación de su estudio y durante 8 meses después de la última dosis de inotuzumab ozogamicina o venetoclax.
• Los hombres con parejas femeninas del potencial de maternidad deben usar una anticoncepción efectiva durante el tratamiento con ozogamicina y Venetoclax inotuzumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis de inotuzumab ozogamicina y Venetoclax.

• Las hembras lactantes no son elegibles a menos que acepten no amamantar a sus bebés.

  • Los pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a la terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales> Grado 2) con la excepción de la alopecia.
  • Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Venetoclax o inotuzumab ozogamicina.