Estudo de inotuzumabe ozogamicina, venetoclax e dexametasona para células B recidivadas All

Critérios de inclusão:

Diagnóstico:

- Os pacientes devem ter explosões de medula óssea B-All recidivada> 5 % com ou sem doença extramedular.

• Pelo menos 20% das explosões leucêmicas devem demonstrar a expressão superficial de CD22 no momento da recaída pela citometria de fluxo de um aspirado da medula óssea. No caso de uma amostra inadequada de aspirado (torneira seca) ou se o aspirado da medula óssea não puder ser obtido devido ao estado clínico do paciente, a citometria de fluxo de amostras sanguíneas periféricas poderá ser substituída se o paciente tiver> 1.000/µl de explosões circulantes. Alternativamente, a expressão de CD22 pode ser documentada pela imuno -histoquímica de uma amostra de biópsia da medula óssea de recaída.

• Pacientes com um dos seguintes:

  • 2ª ou maior recaída ou primeira recidiva menos de 24 meses após o diagnóstico ou a primeira ou maior recaída em pacientes com mais de 18 anos.
  • Doença refratária primária: definido como> 1% de explosões de medula óssea por Flow MRD após pelo menos 2 cursos de quimioterapia da linha de frente. Pacientes que recebem 2 cursos de quimioterapia e 1 curso de blinatumomab também são elegíveis, mas nenhuma outra tentativa de tratamento além disso é permitida.
  • Qualquer recaída após terapia de TCTH ou car-t.
• Pacientes com pH+ devem ter tido pelo menos duas tentativas de terapia anterior e falharam em todos os inibidores disponíveis da tirosina quinase.

Terapia anterior:

- quimioterapia citotóxica:

• At least 14 days must have elapsed from the completion of systemic cytotoxic therapy that is known to be myelosuppressive with the exception of hydroxyurea for cytoreduction OR conventional maintenance chemotherapy (i.e., corticosteroids, vincristine, 6MP, and/or oral methotrexate) for patient who relapse while on maintenance therapy OR lumbar puncture with intrathecal quimioterapia. Os corticosteróides, vinhcristina, 6MP e/ou metotrexato oral devem ser interrompidos pelo menos 24 horas antes do início da terapia do protocolo. Se os corticosteróides foram usados ​​para modificar eventos adversos imunes da terapia anterior e não como quimioterapia, pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde a última dose.

Os corticosteróides sistêmicos podem ser administrados para citedução até 24 horas antes do início da terapia do protocolo. Para todos os pacientes, os corticosteróides podem ser administrados como uma pré -medicação para a ozogamicina inotuzumab e como tratamento para reações alérgicas ou para a dosagem de hidrocortisona de reposição fisiológica para insuficiência adrenal documentada.

Pelo menos sete dias devem ter passado da administração de agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores.

• Agentes anticâncer que são anticorpos

  • Pelo menos 21 dias devem ter decorrido da infusão de última dose de anticorpo. Há uma exceção para as infusões de Blinatumomab, para as quais os pacientes devem estar desligados por pelo menos 3 dias.

• Radioterapia

  • Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde a radioterapia paliativa local. Pelo menos 3 meses devem ter decorrido se o paciente recebeu radioterapia craniaespinhal ou cranioespinhal, se mais de 50% da pélvis foi irradiada ou se a irradiação corporal total foi recebida. Se outra irradiação substancial da medula óssea foi dada, pelo menos 6 semanas devem ter decorrido.

• Transplante de células -tronco hematopoiéticas

  • Pelo menos 90 dias devem ter decorrido desde o transplante de células -tronco e pelo menos 30 dias da infusão de linfócitos doadores. Os pacientes não devem ter mais do que um TCTH anterior e atualmente não têm evidências de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e devem estar fora de todos os medicamentos imunossupressores por pelo menos 28 dias.

• Terapia de células T do receptor de antígeno quimérico

  • Pelo menos 30 dias devem ter decorrido da última infusão de células de carro-T. Os pacientes podem ter recebido anteriormente a terapia celular Car-T CD19 ou CD22, mas ainda devem ter expressão de CD22 em pelo menos 20% das explosões leucêmicas.

• Pacientes anteriores de ozogamicina no inotuzumabe com exposição anterior no INO devem ter recebido não mais de 2,1 mg/m2 de INO anterior e ocupar pelo menos 90 dias da última dose.
• Exposição prévia ao venetoclax • Os pacientes com exposição prévia ao venetoclax são elegíveis, desde que estejam pelo menos 30 dias da última dose.

Idade:

- Os pacientes devem ter ≥ 1 ano e ≤ 39,99 anos de idade na matrícula.

Status de desempenho:

- Karnofsky ≥ 50% para pacientes> 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais com o objetivo de avaliar o escore de desempenho.

Requisitos de função de órgão:

• Função renal adequada definida como:

  • Uma TFG estimada de 50 ml/min/1,73m2 Conforme determinado pela fórmula LEVEY (consulte o Apêndice C), a cistatina C ou a determinação do radioisótopo.

• Função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x limite superior de normal (ULN) para idade.
  • SGPT (ALT) <2,5 x O limite superior apropriado para a idade do normal (ULN) por laboratório local (a menos que a elevação esteja relacionada ao envolvimento da leucemia).
• Pacientes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação são elegíveis para este estudo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com qualquer histórico prévio de SOS, independentemente da gravidade.
• Pacientes com SNC isolado, testicular ou qualquer outro local extramedular isolado de recaída.
• Pacientes com doença do NCN3 no momento da inscrição, independentemente do envolvimento da medula.

Medicamentos concomitantes:

• Medicamentos de investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento investigacional.
• Agentes anticâncer: pacientes que atualmente estão recebendo ou planejam receber outros agentes anticâncer (exceto a hidroxiureia, que podem ser continuados até 24 horas antes do início da terapia do protocolo e quimioterapia intratecal).
• Anti-GVHD ou agentes para impedir a rejeição de órgãos após o transplante. Pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para impedir a doença do enxerto versus a doença do hospedeiro pós-transplante de medula óssea ou rejeição de órgãos pós-transplante não são elegíveis para este estudo. Pelo menos 3 meias-vidas devem ter recidivado após a última dose de GVHD ou medicamentos anti-rejeição.
• Pacientes> 10 kg e> 24 meses podem receber antifúngicos azole (consulte a dosagem alterada de venetoclax fornecida para pacientes em azóis).

Infecção:

• Pacientes com HIV conhecido, infecções por hepatite B ou C. Os testes para provar o status negativo não são necessários para a inscrição, a menos que seja considerado necessário para o atendimento médico usual do paciente.

• Pacientes que têm uma infecção não controlada ativa definida como:

  • Cultura do sangue bacteriano positivo dentro de 48 horas após a inscrição no estudo.
  • Febre acima de 38,2 ℃ Dentro de 48 horas após a inscrição do estudo com a febre documentada da infecção, determinada a ser devida à carga tumoral, se os pacientes documentarem culturas negativas no sangue por pelo menos 48 horas antes da inscrição e sem sinais ou sintomas simultâneos de infecção ativa ou instabilidade hemodinâmica.
  • Uma cultura fúngica positiva dentro de 30 dias após a inscrição no estudo ou terapia ativa para infecção fúngica invasiva presumida.
  • Os pacientes podem estar recebendo antibióticos iv ou orais para concluir um curso de terapia para uma infecção documentada anterior, desde que as culturas tenham sido negativas por pelo menos 48 horas e sinais ou sintomas de infecção ativa terem resolvido. Para pacientes com diarréia de C. difficile, pelo menos 72 horas de terapia antibacteriana devem ter decorrido, e as fezes devem ter normalizado para a linha de base.
  • Infecção viral ou protozoal ativa que requer tratamento IV.
• Os pacientes conhecidos por terem uma das seguintes síndromes genéticas concomitantes: síndrome do sangue, ataxia-telangiectasia, anemia de fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachmann-Diamond ou qualquer outra síndrome de falha da medula óssea conhecida.

Gravidez e amamentação:

• Não houve estudos em humanos de inotuzumabe ozogamicina ou venetoclax em mulheres grávidas. Com base em estudos de segurança, ambos os agentes têm o potencial de prejudicar a fertilidade masculina e feminina para afetar adversamente o desenvolvimento embrionário humano. As mulheres de potencial de gravidez devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto recebem ozogamicina e venetoclax. Não há informações conhecidas sobre a presença de inotuzumabe ozogamicina ou venetoclax no leite humano, os efeitos no bebê alimentado por amamentação ou o efeito na produção de leite. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com ozogamicina ou venetoclax e pelo menos 2 meses após a dose final. Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez não são elegíveis, a menos que um resultado negativo no teste de gravidez tenha sido obtido dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes do sexo feminino que são sexualmente ativos e de potencial reprodutivo não são elegíveis, a menos que concordem em usar um método contraceptivo eficaz para a duração da participação do estudo e por 8 meses após a última dose de ozogamicina ou venetoclax inotuzumabe.
• Homens com parceiros do potencial de gravidez devem usar contracepção eficaz durante o tratamento com ozogamicina e venetoclax e pelo menos 5 meses após a última dose de inotuzumabe ozogamicina e venetoclax.

• As fêmeas em lactação não são elegíveis, a menos que concordem em não amamentar seus bebês.

  • Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, têm toxicidades residuais> grau 2) com exceção da alopecia.
  • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares ao venetoclax ou inotuzumabe ozogamicina.