Studie av inotuzumab ozogamicin, venetoklax och dexametason för återfall av B-cell alla

Inkluderingskriterier:

Diagnos:

- Patienter måste ha återfallit B-alla> 5 % benmärgsspridningar med eller utan extramedullär sjukdom.

• Minst 20% av leukemiska sprängningar måste visa ytuttryck av CD22 vid tidpunkten för återfall genom flödescytometri för ett benmärgsaspirat. När det gäller ett otillräckligt aspiratprov (torrt kran) eller om benmärgsaspirat inte kan erhållas på grund av klinisk patientstatus, kan flödescytometri av perifera blodprover ersättas om patienten har> 1 000/| il cirkulerande sprängningar. Alternativt kan CD22 -uttryck dokumenteras genom immunohistokemi av ett återfallsbenmärgsbiopsiprov.

• Patienter med något av följande:

  • 2: a eller större återfall eller första återfall mindre än 24 månader från diagnos eller första eller större återfall hos patienter över 18.
  • Primär eldfast sjukdom: definierad som> 1% benmärgsspridningar genom flöde MRD efter minst 2 kurser av frontlinjekemoterapi. Patienter som får två kurser med kemoterapi och 1 kurs av blinatumomab är också berättigade, men inga ytterligare behandlingsförsök utöver det är tillåtet.
  • Varje återfall efter HSCT eller CAR-T-terapi.
• Patienter med pH+ alla måste ha haft minst två tidigare terapiförsök och misslyckats med alla tillgängliga tyrosinkinasinhibitorer.

Tidigare terapi:

- Cytotoxisk kemoterapi:

• At least 14 days must have elapsed from the completion of systemic cytotoxic therapy that is known to be myelosuppressive with the exception of hydroxyurea for cytoreduction OR conventional maintenance chemotherapy (i.e., corticosteroids, vincristine, 6MP, and/or oral methotrexate) for patient who relapse while on maintenance therapy OR lumbar puncture with intrathecal kemoterapi. Kortikosteroider, vincristin, 6MP och/eller oralt metotrexat måste avbrytas minst 24 timmar före början av protokollterapi. Om kortikosteroider användes för att modifiera immunbiverkningar av tidigare terapi snarare än som kemoterapi, måste minst 14 dagar ha gått sedan den sista dosen.

Systemiska kortikosteroider kan administreras för cytoreduktion upp till 24 timmar före protokollterapi. För alla patienter kan kortikosteroider administreras som en förutsättning för inotuzumab ozogamicin och som behandling för allergiska reaktioner eller för fysiologisk ersättning/stressdosering av hydrokortison för dokumenterad binjurinsufficiens.

Minst sju dagar måste ha gått från administrationen av anti-cancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressivt.

• Anti-cancermedel som är antikroppar

  • Minst 21 dagar måste ha gått från infusion av den sista dosen av antikropp. Det finns ett undantag för blinatumomab -infusioner, för vilka patienter måste ha varit av i minst 3 dagar.

• Strålbehandling

  • Minst 14 dagar måste ha gått sedan lokal palliativ strålbehandling. Minst tre månader måste ha gått om patienten fick kranial eller kraniospinal strålbehandling, om mer än 50% av bäckenet bestrålades, eller om den totala kroppsbestrålningen mottogs. Om annan betydande benmärgsbestrålning gavs måste minst 6 veckor ha gått.

• Hematopoietisk stamcellstransplantation

  • Minst 90 dagar måste ha gått sedan stamcellstransplantation och minst 30 dagar från givarlymfocytinfusion. Patienter måste ha haft inte mer än en tidigare HSCT och har för närvarande inga bevis för aktiv transplantat kontra värdsjukdom och måste vara av alla immunsuppressiva mediciner under minst 28 dagar.

• Chimär antigenreceptor T-cellterapi

  • Minst 30 dagar måste ha gått från den sista CAR-T-cellinfusionen. Patienter kan tidigare ha fått CD19 eller CD22-riktad CAR-T-cellterapi men måste fortfarande ha CD22-uttryck på minst 20% av leukemiska sprängningar.

• Tidigare inotuzumab Ozogamicinpatienter med tidigare Ino -exponering måste ha fått högst 2,1 mg/m2 före ino och vara minst 90 dagar från sista dosen.
• Tidigare venetoklaxexponering • Patienter med tidigare venetoklaxexponering är berättigade under förutsättning att de är minst 30 dagar från sista dosen.

Åldras:

- Patienter måste vara ≥ 1 år och ≤ 39,99 år vid anmälan.

Prestationsstatus:

- Karnofsky ≥ 50% för patienter> 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som är uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulant i syfte att bedöma prestationspoängen.

Organfunktionskrav:

• Tillräcklig njurfunktion definierad som:

  • en uppskattad GFR på 50 ml/min/1,73m2 som bestäms av Levey -formeln (se bilaga C), cystatin C eller radioisotopbestämning.

• Tillräcklig leverfunktion definierad som:

  • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULN) för ålder.
  • SGPT (ALT) <2,5 x den åldersanpassade övre gränsen för normal (ULN) per lokalt laboratorium (såvida inte höjden är relaterad till leukemi-engagemang).
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerheten eller effektivitetsbedömningen av utredningsregimen är berättigade till denna studie.

Uteslutningskriterier:

• Patienter med någon tidigare historia av SOS oavsett svårighetsgrad.
• Patienter med isolerade CN: er, testikel eller någon annan isolerad extramedullär plats för återfall.
• Patienter med CNS3 -sjukdom vid anmälan av inskrivning oavsett märg.

Samtidiga mediciner:

• Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat undersökningsläkemedel.
• Anti-cancermedel: Patienter som för närvarande tar emot eller planerar att ta emot andra anti-cancermedel (utom hydroxyurea, som kan fortsätta fram till 24 timmar före protokollterapi och intratekal kemoterapi).
• Anti-GVHD eller medel för att förhindra avstötning av organ efter transplantation. Patienter som får cyklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra antingen transplantat kontra värdsjukdom efter benmärgstransplantation eller organavstötning efter transplantation är inte berättigade till denna studie. Minst 3 halveringstider måste ha återfallit efter den sista dosen av GVHD- eller anti-avstötningsmediciner.
• Patienter> 10 kg och> 24 månader kan få azol svampdödande (se förändrad venetoklaxdosering som tillhandahålls för patienter på azoler).

Infektion:

• Patienter med känd HIV, hepatit B- eller C -infektioner. Testning för att bevisa negativ status krävs inte för registrering såvida det inte anses nödvändigt för vanlig medicinsk vård av patienten.

• Patienter som har en aktiv okontrollerad infektion definierad som:

  • Positiv bakteriell blodkultur inom 48 timmar efter studieregistreringen.
  • Feber över 38,2 ℃ Inom 48 timmars studieregistrering med dokumenterad infektionsfeber som fastställs bero på tumörbörda är tillåtet om patienter har dokumenterat negativa blodkulturer i minst 48 timmar före registrering och inga samtidiga tecken eller symtom på aktiv infektion eller hemodynamisk instabilitet.
  • En positiv svampkultur inom 30 dagar efter studieregistrering eller aktiv terapi för antagen invasiv svampinfektion.
  • Patienter kan få IV eller orala antibiotika för att genomföra en terapikur för en tidigare dokumenterad infektion så länge kulturer har varit negativa i minst 48 timmar och tecken eller symtom på aktiv infektion har lösts. För patienter med C. difficile diarré måste minst 72 timmars antibakteriell terapi ha gått och avföring måste ha normaliserats till baslinjen.
  • Aktiv viral eller protozoal infektion som kräver IV -behandling.
• Patienter som är kända för att ha en av följande samtidiga genetiska syndrom: blodsyndrom, ataxia-telangiectasia, Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachmann-Diamond-syndrom eller något annat känt benmärgssyndrom.

Graviditet och amning:

• Det har inte funnits några mänskliga studier av inotuzumab ozogamicin eller venetoklax hos gravida kvinnor. Baserat på säkerhetsstudier har båda agenterna potentialen att försämra människans manliga och kvinnliga fertilitet för att påverka mänsklig embryodel. Kvinnor med barnfödelsepotential bör rekommenderas att undvika att bli gravida medan de får inotuzumab ozogamicin och venetoklax. Det finns ingen känd information om förekomsten av inotuzumab ozogamicin eller venetoklax i bröstmjölk, effekterna på det ammade spädbarnet eller effekten på mjölkproduktionen. Kvinnor bör inte amma under behandling med inotuzumab ozogamicin eller venetoklax och i minst 2 månader efter den slutliga dosen. Kvinnliga patienter med barnfödelsepotential är inte berättigade om inte ett negativt graviditetstestresultat har erhållits inom sju dagar före registrering.
• Kvinnliga patienter som är sexuellt aktiva och av reproduktionspotential är inte berättigade om de inte går med på att använda en effektiv preventivmetod under varaktigheten av deras studiedeltagande och i 8 månader efter den sista dosen av inotuzumab ozogamicin eller venetoklax.
• Män med kvinnliga partners med barnfödelsepotential bör använda effektiv preventivmedel under behandling med inotuzumab ozogamicin och venetoklax och i minst 5 månader efter den sista dosen av inotuzumab ozogamicin och venetoklax.

• Laktande kvinnor är inte berättigade om de inte går med på att inte amma sina spädbarn.

  • Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs har resttoxicitet> grad 2) med undantag av Alopecia.
  • Historia av allergiska reaktioner tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning till venetoklax eller inotuzumab ozogamicin.