Studio di inotuzumab ozogamicina, venetoclax e desametasone per le cellule B recidivate tutte

Criteri di inclusione:

Diagnosi:

- I pazienti devono avere esplosioni di midollo osseo B-ALL> 5 % con o senza malattia extramidollare.

• Almeno il 20% delle esplosioni leucemiche deve dimostrare l'espressione superficiale di CD22 al momento della ricaduta mediante citometria a flusso di un aspirato di midollo osseo. Nel caso di un campione di aspirato inadeguato (rubinetto a secco) o se l'aspirato del midollo osseo non è in grado di ottenere a causa dello stato clinico del paziente, la citometria a flusso di campioni di sangue periferico può essere sostituita se il paziente ha> 1.000/µl di esplosioni circolanti. In alternativa, l'espressione di CD22 può essere documentata dall'immunoistochimica di un campione di biopsia del midollo osseo di recidiva.

• Pazienti con uno dei seguenti:

  • 2a o maggiore recidiva o prima ricaduta meno di 24 mesi dalla diagnosi o dalla prima o maggiore recidiva nei pazienti di età superiore a 18.
  • Malattia refrattaria primaria: definita come> 1% di esplosioni di midollo osseo mediante flusso MRD dopo almeno 2 corsi di chemioterapia in prima linea. Sono ammissibili anche i pazienti che ricevono 2 corsi di chemioterapia e 1 corso di blinatumomab, ma non sono consentiti ulteriori tentativi di trattamento oltre.
  • Qualsiasi ricaduta dopo HSCT o terapia CAR-T.
• I pazienti con PH+ tutti devono aver avuto almeno due precedenti tentativi di terapia e fallito tutti gli inibitori della tirosina chinasi disponibili.

Terapia precedente:

- Chemioterapia citotossica:

• At least 14 days must have elapsed from the completion of systemic cytotoxic therapy that is known to be myelosuppressive with the exception of hydroxyurea for cytoreduction OR conventional maintenance chemotherapy (i.e., corticosteroids, vincristine, 6MP, and/or oral methotrexate) for patient who relapse while on maintenance therapy OR lumbar puncture with intrathecal chemotherapy. I corticosteroidi, la vincristina, il 6MP e/o il metotrexato orale devono essere sospesi almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. Se i corticosteroidi sono stati usati per modificare eventi avversi immunitari della terapia precedente piuttosto che come chemioterapia, almeno 14 giorni devono essere trascorsi dall'ultima dose.

I corticosteroidi sistemici possono essere somministrati per la citoriduzione fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. Per tutti i pazienti, i corticosteroidi possono essere somministrati come premedicazione per ozogamicina di inotuzumab e come trattamento per reazioni allergiche o per la sostituzione fisiologica/dosaggio dello stress di idrocortisone per insufficienza surrenale documentata.

Almeno sette giorni devono essere trascorsi dalla somministrazione di agenti anticancro non noti per essere mielosoppressivi.

• Agenti anticancro che sono anticorpi

  • Almeno 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo. Vi è un'eccezione per le infusioni di blinatumomab, per le quali i pazienti devono essere stati fuori per almeno 3 giorni.

• Radioterapia

  • Almeno 14 giorni devono essere trascorsi dalla radioterapia palliativa locale. Almeno 3 mesi devono essere trascorsi se il paziente ha ricevuto radioterapia cranica o craniospinale, se è stato irradiato più del 50% del bacino o se è stata ricevuta l'irradiazione del corpo totale. Se è stata somministrata altre sostanziali irradiazione del midollo osseo, devono essere trascorse almeno 6 settimane.

• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

  • Almeno 90 giorni devono essere trascorsi dal trapianto di cellule staminali e almeno 30 giorni dall'infusione di linfociti dei donatori. I pazienti non devono aver avuto più di un precedente HSCT e attualmente non hanno prove di innesto attivo rispetto a una malattia dell'ospite e devono essere fuori tutti i farmaci immunosoppressivi per almeno 28 giorni.

• Terapia con cellule T recettori dell'antigene chimerico

  • Almeno 30 giorni devono essere trascorsi dall'ultima infusione di cellule CAR-T. I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza la terapia con cellule CAR-T diretta da CD19 o CD22, ma devono ancora avere espressione di CD22 su almeno il 20% delle esplosioni leucemiche.

• I pazienti con ozogamicina innotuzumab precedente con precedente esposizione INO devono aver ricevuto più di 2,1 mg/m2 di INO precedente e essere almeno 90 giorni dall'ultima dose.
• Precedente esposizione a Venetoclax • I pazienti con precedente esposizione a Venetoclax sono ammissibili a condizione che siano almeno 30 giorni dall'ultima dose.

Età:

- I pazienti devono avere ≥ 1 anno e ≤ 39,99 anni all'arruolamento.

Stato delle prestazioni:

- Karnofsky ≥ 50% per i pazienti> 16 anni di età e Lansky ≥ 50 per i pazienti ≤ 16 anni di età. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatoriali allo scopo di valutare il punteggio delle prestazioni.

Requisiti della funzione dell'organo:

• Adeguata funzione renale definita come:

  • Un GFR stimato di 50 ml/min/1,73 m2 Come determinato dalla formula Levey (vedi Appendice C), cistatina C o determinazione del radioisotopo.

• Funzione epatica adeguata definita come:

  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 x limite superiore di normale (ULN) per età.
  • SGPT (ALT) <2,5 x Il limite superiore adatto all'età del normale (ULN) per laboratorio locale (a meno che l'elevazione non sia correlata al coinvolgimento della leucemia).
• I pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo sono ammissibili a questo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia precedente di SOS indipendentemente dalla gravità.
• Pazienti con sistema nervoso del sistema nervoso centrale, testicolare o qualsiasi altro sito extramidollare isolato di recidiva.
• Pazienti con malattia CNS3 al momento dell'arruolamento indipendentemente dal coinvolgimento del midollo.

Farmaci concomitanti:

• Farmaci investigativi: pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco investigativo.
• Agenti anti-cancro: pazienti che stanno attualmente ricevendo o pianificano di ricevere altri agenti anti-cancro (tranne l'idrossiurea, che possono essere continuati fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo e della chemioterapia intratecale).
• Anti-GVHD o agenti per prevenire il rifiuto degli organi post-trapianto. I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire il trapianto di midollo osseo della malattia dell'ospite o post-trapianto non sono ammissibili a questo studio. Almeno 3 emivite devono essere ricadute dopo l'ultima dose di farmaci GVHD o anti-reiezione.
• I pazienti> 10 kg e> 24 mesi possono ricevere antifungini azoli (vedere il dosaggio Venetoclax alterato fornito per i pazienti su azoli).

Infezione:

• Pazienti con HIV noto, infezioni da epatite B o C. Il test per dimostrare lo stato negativo non è richiesto per l'iscrizione a meno che non sia considerato necessario per le normali cure mediche del paziente.

• Pazienti che hanno un'infezione non controllata attivo definita come:

  • La cultura ematica batterica positiva entro 48 ore dall'iscrizione allo studio.
  • Febbre sopra 38.2 ℃ Entro 48 ore dall'iscrizione allo studio con la febbre di infezione documentata che è determinata per essere dovuta all'onere del tumore se i pazienti hanno documentato emocolture negative per almeno 48 ore prima dell'iscrizione e nessun segno o sintomi simultanei di infezione attiva o instabilità emodinamica.
  • Una coltura fungina positiva entro 30 giorni dall'iscrizione allo studio o dalla terapia attiva per la presunta infezione fungina invasiva.
  • I pazienti possono ricevere antibiotici IV o orali per completare un corso di terapia per un'infezione documentata precedente fintanto che le colture sono state negative per almeno 48 ore e i segni o i sintomi di infezione attiva sono stati risolti. Per i pazienti con diarrea C. difficile, almeno 72 ore di terapia antibatterica devono essere trascorse e le feci devono essere normalizzate al basale.
  • Infezione virale o protozoale attiva che richiede un trattamento IV.
• I pazienti noti per avere una delle seguenti sindromi genetiche concomitanti: sindrome del sangue, atassia-telangiectasia, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachmann-Diamond o qualsiasi altra sindrome di fallimento del midollo osseo noto.

Gravidanza e allattamento al seno:

• Non ci sono stati studi sull'uomo sull'ozogamicina di inotuzumab o venetoclax nelle donne in gravidanza. Sulla base di studi sulla sicurezza, entrambi gli agenti hanno il potenziale per compromettere la fertilità maschile e femminile umana per influenzare negativamente lo sviluppo dell'embrione umano. Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate di evitare di rimanere incinta durante la ricezione di ozogamicina e venetoclax inotuzumab. Non ci sono informazioni note sulla presenza di ozogamicina di inotuzumab o venetoclax nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato al seno o l'effetto sulla produzione di latte. Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con ozogamicina di inotuzumab o venetoclax e per almeno 2 mesi dopo la dose finale. Le donne di potenziale di gravidanza non sono ammissibili a meno che non sia stato ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Le donne pazienti che sono sessualmente attive e di potenziale riproduttivo non sono ammissibili se non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio e per 8 mesi dopo l'ultima dose di ozogamicina di inotuzumab o venetoclax.
• Gli uomini con partner femminili di potenziale di gravidanza dovrebbero usare una contraccezione efficace durante il trattamento con ozogamicina di inotuzumab e venetoclax e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di ozogamicina di inotuzumab e venetoclax.

• Le femmine che allattano non sono ammissibili a meno che non accettassero di non allattare i bambini.

  • I pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa della precedente terapia anti-cancro (cioè tossicità residue> grado 2) ad eccezione dell'alopecia.
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a venetoclax o inotuzumab ozogamicina.