Studie inotuzumabu ozogamicinu, venetoclaxu a dexamethasonu pro relapsované B-buňky vše

Kritéria pro zařazení:

Diagnóza:

- Pacienti musí mít relaps b-all> 5 % výbuchy kostní dřeně s nebo bez extramedulárního onemocnění.

• Nejméně 20% leukemických výbuchů musí prokázat povrchovou expresi CD22 v době relapsu průtokovou cytometrií aspirátu kostní dřeně. V případě nedostatečného aspirátového vzorku (suchý kohoutek) nebo pokud aspirát kostní dřeně není schopen získat v důsledku klinického stavu pacienta, může být nahrazena průtoková cytometrie vzorků periferní krve, pokud pacient má> 1 000/ul cirkulující výbuchy. Alternativně může být exprese CD22 zdokumentována imunohistochemií vzorku biopsie kostní dřeně.

• Pacienti s jedním z následujících

  • 2. nebo větší relaps nebo první relaps méně než 24 měsíců od diagnózy nebo prvního nebo většího relapsu u pacientů starších 18 let.
  • Primární refrakterní onemocnění: Definováno jako> 1% výbuchy kostní dřeně od Flow MRD po alespoň 2 kurzech chemoterapie v první linii. Pacienti, kteří dostávají 2 kurzy chemoterapie a 1 průběh blinatumomabu, jsou také způsobilí, ale žádné další pokusy o léčbu jsou povoleny.
  • Jakýkoli relaps po terapii HSCT nebo CAR-T.
• Pacienti s pH+ všichni museli mít alespoň dva předchozí pokusy o terapii a selhali všechny dostupné inhibitory tyrosinkinázy.

Předchozí terapie:

- Cytotoxická chemoterapie:

• Od dokončení systémové cytotoxické terapie musí uplynout nejméně 14 dní, o které je známo, že je myelosupresivní, s výjimkou hydroxyurea pro cytoredukci nebo konvenční udržovací chemoterapii (tj. Kortikosteroidy, vincristin, 6MP a/nebo orální methotrexate) pro pacienta na udržovací terapii. Kortikosteroidy, vinkristin, 6MP a/nebo perorální methotrexát musí být přerušeny nejméně 24 hodin před zahájením terapie protokolem. Pokud byly kortikosteroidy použity k modifikaci imunitních nežádoucích účinků předchozí terapie než jako chemoterapie, musí od poslední dávky uplynout nejméně 14 dní.

Systémové kortikosteroidy mohou být podávány pro cytoredukci až 24 hodin před zahájením terapie protokolu. U všech pacientů mohou být kortikosteroidy podávány jako premedikace pro inotuzumab ozogamicin a jako léčba alergických reakcí nebo pro fyziologické nahrazení/stresové dávkování hydrokortisonu pro zdokumentovanou nadledvinovou nedostatečnost.

Nejméně sedm dní muselo uplynout z podávání protirakovinových látek, o nichž není známo, že jsou myelosupresivní.

• Protilákací látky, která jsou protilátkami

  • Nejméně 21 dní musí uplynout z infuze poslední dávky protilátky. Existuje výjimka pro infuze Blinatumomab, pro které museli být pacienti po dobu nejméně 3 dnů.

• Radiační terapie

  • Od místní paliativní radioterapie musí uplynout nejméně 14 dní. Pokud byl pacient obdržel lebeční nebo kraniospinální radioterapii, musí uplynout nejméně 3 měsíce, pokud bylo ozářeno více než 50% pánve, nebo pokud bylo přijato celkové ozáření těla. Pokud bylo podáno další podstatné ozáření kostní dřeně, musí se uplynout nejméně 6 týdnů.

• Transplantace hematopoetických kmenových buněk

  • Od transplantace kmenových buněk a nejméně 30 dnů od infuze dárce lymfocytů musí uplynout nejméně 90 dní. Pacienti nemuseli mít více než jeden předchozí HSCT a v současné době nemají žádné důkazy o aktivním štěpu vs. onemocnění hostitele a musí být mimo všechny imunosupresivní léky po dobu nejméně 28 dnů.

• Chimérní terapie T-buněk chimérického antigenu

  • Nejméně 30 dní musí uplynout z poslední infuze CAR-T buňky. Pacienti možná dříve dostávali CD19 nebo CD22 řízenou terapii CAR-T buněk, ale musí mít stále expresi CD22 na nejméně 20% leukemických výbuchů.

• Předchozí inotuzumab ozogamicin pacienti s předchozím expozicí INO nesměli dostávat více než 2,1 mg/m2 předchozího INO a být nejméně 90 dní od poslední dávky.
• Předchozí expozice Venetoclax • Pacienti s předchozím expozicí Venetoclax jsou způsobilí za předpokladu, že jsou nejméně 30 dní od poslední dávky.

Stáří:

- Pacienti musí být při zápisu ≥ 1 rok a ≤ 39,99 let.

Stav výkonu:

- Karnofsky ≥ 50% u pacientů> 16 let a Lansky ≥ 50 u pacientů ≤ 16 let věku. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale kteří jsou na vozíku, budou považováni za ambulantní za účelem posouzení skóre výkonu.

Požadavky na funkci orgánů:

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Odhadovaný GFR 50 ml/min/1,73 m2 Jak je stanoveno Leveyho vzorce (viz dodatek C), cystatin C nebo stanovení radioizotopu.

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) pro věk.
  • SGPT (ALT) <2,5 x Horní hranice normálního (ULN) přiměřeného věku na místní laboratoř (pokud nadmořská výška souvisí se zapojením leukémie).
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál zasahovat do hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovacího režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti s předchozí anamnézou SOS bez ohledu na závažnost.
• Pacienti s izolovaným CNS, varlatem nebo jiným izolovaným extramedulárním místem relapsu.
• Pacienti s onemocněním CNS3 v době zápisu bez ohledu na zapojení dřeně.

Současné léky:

• Vyšetřovací léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají další vyšetřovací lék.
• Protinákarková látka: pacienti, kteří v současné době dostávají nebo plánují přijímat jiná protirakovinová látka (s výjimkou hydroxyurea, která může pokračovat až do 24 hodin před zahájením protokolu a intratekální chemoterapie).
• Anti-GVHD nebo činidla, aby se zabránilo odmítnutí orgánů po transplantaci. Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla, aby zabránili buď štěpu vs. onemocnění hostitele po transplantaci kostní dřeně nebo odmítnutí orgánů po transplantaci, nejsou způsobilé pro tuto studii. Po poslední dávce léků GVHD nebo anti-rejekčních léků se musí relaps nejméně 3 poločasy.
• Pacienti> 10 kg a> 24 měsíců mohou dostávat antimykotiky azolu (viz změněné dávkování Venetoclax poskytované pro pacienty na azolech).

Infekce:

• Pacienti se známými infekcemi HIV, hepatitidy B nebo C. Testování pro prokázání negativního stavu není pro zápis vyžadováno, pokud není považováno za nezbytné pro obvyklou lékařskou péči o pacienta.

• Pacienti, kteří mají aktivní nekontrolovanou infekci definovanou jako:

  • Pozitivní bakteriální kultura krve do 48 hodin od zápisu do studie.
  • Horečka nad 38,2 ℃ Do 48 hodin od zápisu do studie s dokumentovanou infekční horečkou, která je určena k tomu, že je způsobena nádorovou zátěží, je povoleno, pokud pacienti zdokumentovali negativní krevní kultury po dobu nejméně 48 hodin před zápisem a žádné souběžné příznaky nebo příznaky aktivní infekce nebo hemodynamické nestability.
  • Pozitivní plísňová kultura do 30 dnů od zápisu do studie nebo aktivní terapie pro předpokládanou invazivní plísňovou infekci.
  • Pacienti mohou dostávat IV nebo ústní antibiotika k dokončení terapie pro předchozí zdokumentovanou infekci, pokud byly kultury negativní po dobu nejméně 48 hodin a příznaky nebo příznaky aktivní infekce se vyřešily. U pacientů s průjmem C. difficile musí uplynout nejméně 72 hodin antibakteriální terapie a stolice musí být normalizována na základní linii.
  • Aktivní virová nebo protozoální infekce vyžadující IV léčbu.
• Pacienti, o nichž je známo, že mají jeden z následujících souběžných genetických syndromů: Krevní syndrom, ataxie-telangiektasie, Fanconi anémie, Kostmannův syndrom, syndrom Shwachmann-Diamond nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.

Těhotenství a kojení:

• U těhotných žen nedošlo k žádným studiím o inotuzumabu ozogamicinu nebo venetoclaxu. Na základě bezpečnostních studií mají obě látky potenciál narušit lidskou a ženskou plodnost nepříznivě ovlivnit vývoj lidských embryí-fetálních. Ženy s porodem by měly být doporučeny, aby se zabránilo otěhotnění při přijímání inotuzumabu ozogamicinu a Venetoclaxu. Neexistují žádné známé informace týkající se přítomnosti inotuzumabu ozogamicinu nebo venetoclaxu v lidském mléce, účinky na kojené dítě nebo účinek na produkci mléka. Ženy by neměly kojit během léčby inotuzumabem ozogamicinem nebo Venetoclaxem a po dobu nejméně 2 měsíců po konečné dávce. Pacienti s plodným potenciálem nejsou způsobilí, pokud nebyl získán negativní výsledek těhotenského testu do 7 dnů před zápisem.
• Pacienti, které jsou sexuálně aktivní a reprodukční potenciál, nejsou způsobilé, pokud se neshodou s použitím účinné antikoncepční metody po dobu trvání jejich studijní účasti a po dobu 8 měsíců po poslední dávce inotuzumabu ozogamicinu nebo Venetoclaxu.
• Muži s partnery s partnerstvím s plodným potenciálem by měli používat účinnou antikoncepci během léčby inotuzumabem ozogamicinem a Venetoclaxem a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce inotuzumabu ozogamicinu a venetoclaxu.

• Kojení žen nejsou způsobilé, pokud se nedohodnou, že nebudou kojit své kojence.

  • Pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protirakovní terapie (tj. Mají zbytkovou toxicitu> stupeň 2), s výjimkou alopecie.
  • Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení na Venetoclax nebo inotuzumab ozogamicin.