5-fluorouracile / leucovorine (5FU / LV) en combinaison avec le régorafenib chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critères d'inclusion:

1. Mâle ou femelle ≥ 18 ans.
2. CRC métastatique histopathologique ou confirmé cytologiquement.
3. Échec de la thérapie de deuxième intention pour les maladies métastatiques.
4. Un minimum d'une maladie mesurable par RECISTV1.1.
5. État de performance ECOG de 0 ou 1.
6. Espérance de vie ≥ 6 mois par médecin traitant ou chercheur principal.
7. Les sujets doivent être en mesure de comprendre et d'être disposé à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.

8. La moelle osseuse, la fonction hépatique et rénale adéquate telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes:

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x les limites supérieures de la normale (ULN)
   2. L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate amino-transférase (AST) ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln pour les sujets présentant une implication hépatique de leur cancer)
   3. Limite de phosphatase alcaline ≤ 2,5 x uln (≤ 5 x uln pour les sujets présentant une atteinte hépatique à leur cancer)
   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x l'uln
   5. Ratio normalisé international (INR) / Temps partiel de la thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x uln. (Les sujets qui sont traités prophylactiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine ne seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite des évaluations au moins hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR / PTT soit stable sur la base d'une mesure qui est pré-dose telle que définie par la norme de soins locaux.
   6. Nombre de plaquettes ≥100000 / mm3, hémoglobine (HB) ≥9 g / dL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500 / mm3. La transfusion sanguine pour répondre aux critères d'inclusion ne sera pas autorisée.
9. Les femmes de potentiel de procréation doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées (définies comme aucune règle pendant au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse. La définition de la contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'enquêteur.
10. Les sujets (hommes et femmes) de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate commençant à la signature de la CIF jusqu'à au moins 2 mois après la dernière dose de médicament à l'étude comme indiqué dans les annexes 12.2
11. La définition de la contraception adéquate sera basée sur le jugement du chercheur principal ou d'un associé désigné.
12. Le sujet doit être capable d'avaler et de conserver les médicaments oraux.

Critères d'exclusion:

• 1. Valeurs de laboratoire d'hématologie de:

  1. Nombre de neutrophiles absolus ≤1000 cellules / mm3
  2. Plaquettes ≤ 100 000 cellules / mm3
  3. Hémoglobine ≤ 9 g / dl
  4. Nombre sanguin blanc ≤3000 cellules / mm3. 2. Valeurs de laboratoire hépatique de l'aspartate transaminase ou de l'alanine aminotransférase:
  1. > 5 × limites supérieures de la normale (ULN) si l'histoire documentée des métastases hépatiques; ou

  2. > 2,5 × uln si aucune métastases hépatique n'est présente. 3. Albumine sérique <2,8 g / dl. 4. Bilirubine totale> 1,5 × uln ou> 1,5 mg / dl. 5. Temps de prothrombine (PT) ou rapport normalisé international (INR)> 1,5 × ULN. Remarque: Les patients recevant des doses thérapeutiques de traitement anticoagulant peuvent être considérés comme éligibles si le PT et l'INR sont dans les limites thérapeutiques institutionnelles acceptables.

     6. Créatinine sérique ou urée sérique> 1,5 × uln. 7 Taux de filtration glomérulaire estimés <50 ml / min. 8. Test de grossesse positif, enceinte ou allaitement (patientes uniquement). 9. Toute autre anomalie de laboratoire cliniquement significative qui compromettrait la sécurité des patients ou l'issue de l'étude.

     10. Toute anomalie cardiaque cliniquement significative et / ou incontrôlée qui compromettrait la sécurité des patients ou le résultat de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter:

  1. Arythmie
  2. Bradycardie
  3. Tachycardie
  4. Maladie valvulaire symptomatique
  5. L'insuffisance cardiaque congestive symptomatique est classée par la New York Heart Association comme classe III ou IV

  6. Instable Angina pectoris. 11 Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois à compter de la date de consentement. 12. Diathèse des saignements actifs. 13 Les plaintes actuelles de constipation persistante ou d'histoire de constipation chronique, d'obstruction intestinale ou de fécalome au cours des 6 derniers mois à compter de la date de consentement.

     14. Recevoir un traitement chronique avec des corticostéroïdes ≥ 5 mg de prednisone par jour (ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs.

     15. Histoire connue et / ou antigène de surface de l'hépatite B non contrôlée, anticorps de l'hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -1 ou VIH-2 à partir de la date de consentement.

     16. HISTOIRE D'INTOLÉRANCE DE GALACTOSE, de carence en lactase LAPP ou malabsorption du glucose-galactose.

     17. Antécédents de malignité ou de traitement actif pour la malignité (c'est-à-dire la radiothérapie ou la chimiothérapie, y compris les anticorps monoclonaux) dans les 3 ans. Remarque: Les patients atteints de carcinomes épidermoïdes ou basaux de la peau, des carcinomes in situ du col ou de l'utérus, du cancer du sein canalaire in situ, du cancer de la prostate de bas grade réséqué, ou d'autres tumeurs malignes qui, en avis de l'enquêteur, sont considérées comme étant guéries peuvent participer.

     18. Réception du vaccin vivant et atténué (par exemple, grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle) ou contact étroit avec quelqu'un qui a reçu un vaccin vivant et atténué au cours des 1 dernier mois. Remarque: le vaccin contre la grippe sera autorisé s'il est administré> 21 jours.

     19. Réception de tout agent d'investigation ou traitement d'étude au cours des 30 derniers jours.

     20. Réception de toute protéine ou agents thérapeutiques à base d'anticorps (par exemple, hormones de croissance ou anticorps monoclonaux) au cours des 3 derniers mois.

     21. Infection en cours> NCI-CACE de grade 2 V5.0. 22. Cerveau métastatique symptomatique ou tumeurs méningènes. 23 La présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse. 24 Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative dans les 28 jours avant le début du médicament à l'étude 25. Insuffisance rénale qui nécessite une dialyse hémo ou péritonéale.

  1. Affectation antérieure au traitement au cours de cette étude. Les sujets retirés en permanence de la participation de l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.

     26. Hypertension non contrôlée (pression systolique> 140 mm Hg ou pression diastolique> 90 mm Hg [NCI-CTCAE V5.0] sur une mesure répétée) malgré une gestion médicale optimale.

     27. Preuve ou antécédents de diathèse de saignement ou de coagulopathie. 28 Tout événement d'hémorragie ou de saignement ≥ NCI CTCAE grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament de l'étude.

     29. Sujets présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels que l'accident cérébrovasculaire (y compris les attaques ischémiques transitoires) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement de l'étude dans les 6 mois suivant le consentement éclairé.

     30 Patients présentant un cancer non traité ou simultané non traité qui est distinct sur le site primaire ou l'histologie, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome canalaire traité in situ du sein, du carcinome cutané non mélanome traité en curative, des néoplasmes aérodigestifs non invasifs ou de la tumeur superficielle de la vessie. Les sujets survivant à un cancer qui ont été traités curativement et sans preuve de maladie pendant plus de 3 ans avant l'enregistrement. Tous les traitements contre le cancer doivent être achevés au moins 3 ans avant l'enregistrement.

     31 Patients atteints de phaeochromocytome. 32. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection actuelle de l'hépatite B ou de l'hépatite B ou C. nécessitant un traitement par traitement antiviral.

     33. Épanchement pleural ou ascite qui provoque un compromis respiratoire (≥ NCI-CTCAE V5.0 Dyspnée de grade 2).

     34. Histoire de l'allogreffe d'organe (y compris la transplantation cornéenne). 35. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments d'étude, des classes de médicaments d'étude ou des excipients des formulations données au cours de cet essai.

     36 Toute condition de malabsorption. 37. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inadapté à la participation au procès.

     38. Tébitrage, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la participation du sujet à l'étude ou à l'évaluation des résultats de l'étude.