5-fluorouracile/leucovorin (5fu/LV) in combinazione con Regorafenib in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
2. CRC metastatico istopatologicamente confermato.
3. Terapia di seconda linea fallita per la malattia metastatica.
4. Un minimo di una malattia misurabile per ricistv1.1.
5. Stato delle prestazioni ECOG di 0 o 1.
6. Aspettativa di vita ≥6 mesi per trattamento del medico o investigatore principale.
7. I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima della condotta di qualsiasi procedura specifica per la prova.

8. Adeguata midollo osseo, funzione epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 x I limiti superiori del normale (ULN)
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato amino-transferasi (AST) ≤ 2,5 x Uln (≤ 5 x Uln per soggetti con coinvolgimento epatico del loro cancro)
   3. Limite alcalino fosfatasi ≤ 2,5 x Uln (≤ 5 x Uln per soggetti con coinvolgimento epatico del loro cancro)
   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 x l'ULN
   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ tempo parziale di tromboplastina (PTT) ≤ 1,5 x Uln. (I soggetti che vengono trattati profilatticamente con un agente come Warfarin o eparina saranno autorizzati a partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anomalia sottostante nei parametri di coagulazione. Il monitoraggio ravvicinato delle valutazioni almeno settimanali verrà eseguito fino a quando INR/PTT è stabile in base a una misurazione pre-dose come definita dallo standard di cura locale.
   6. Conteggio piastrinico ≥100000/mm3, emoglobina (Hb) ≥9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3. La trasfusione di sangue per soddisfare i criteri di inclusione non sarà consentita.
9. Le donne con potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco di studio. Le donne post-menopausa (definite come mestruazioni per almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a subire un test di gravidanza. La definizione di contraccezione adeguata si baserà sul giudizio dell'investigatore.
10. I soggetti (uomini e donne) del potenziale di gravidanza devono concordare di utilizzare un'adeguata contraccezione a partire dalla firma dell'ICF fino ad almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di dose di studio come indicato nelle appendici 12.2
11. La definizione di contraccezione adeguata si baserà sul giudizio del principale investigatore o di un associato designato.
12. Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali.

Criteri di esclusione:

• 1. Valori di laboratorio di ematologia di:

  1. Conta di neutrofili assoluti ≤1000 cellule/mm3
  2. Piastrine ≤100.000 cellule/mm3
  3. Emoglobina ≤9 g/dl
  4. Emocromo bianco ≤3000 cellule/mm3. 2. Valori epatici di laboratorio di aspartato transaminasi o alanina aminotransferasi:
  1. > 5 × limiti superiori di normale (ULN) se la storia documentata delle metastasi epatiche; O

  2. > 2,5 × ULN Se non sono presenti metastasi epatiche. 3. Albumina sierica <2,8 g/dl. 4. Bilirubina totale> 1,5 × ULN o> 1,5 mg/dl. 5. Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR)> 1,5 × ULN. Nota: i pazienti che ricevono dosi terapeutiche di terapia anticoagulante possono essere considerati idonei se PT e INR rientrano nei limiti terapeutici istituzionali accettabili.

     6. Creatinina sierica o urea sierica> 1,5 × ULN. 7. Tasso di filtrazione glomerulare stimato <50 ml/min. 8. Test di gravidanza positivo, in gravidanza o allattamento al seno (solo pazienti femminili). 9. Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa che comprometterebbe la sicurezza dei pazienti o l'esito dello studio.

     10. Eventuali anomalie clinicamente significative e/o non controllate con cardiochi che compromettono la sicurezza dei pazienti o l'esito dello studio, inclusi, ma non limitato a:

  1. Aritmia
  2. Bradicardia
  3. Tachicardia
  4. Malattia valvolare sintomatica
  5. L'insufficienza cardiaca congestizia sintomatica è classificata dalla New York Heart Association come classe III o IV

  6. Angina pectoris instabile. 11. Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi dalla data di consenso. 12. Diatesi di sanguinamento attivo. 13. Attuale denuncia di costipazione persistente o storia di costipazione cronica, ostruzione intestinale o fecaloma negli ultimi 6 mesi dalla data di consenso.

     14. Ricezione del trattamento cronico con corticosteroidi ≥5 mg di prednisone al giorno (o equivalente) o altri agenti immunosoppressivi.

     15. Storia conosciuta e/o antigene superficiale dell'epatite B non controllato, anticorpo di epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) -1 o HIV-2 dalla data di consenso.

     16. Storia dell'intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

     17. Storia di malignità o trattamento attivo per malignità (cioè radiazioni o chemioterapia, compresi gli anticorpi monoclonali) entro 3 anni. Nota: i pazienti con carcinomi a cellule squamose o basali della pelle, carcinomi in situ della cervice o utero, il carcinoma mammario duttale in situ, possono partecipare al carcinoma della prostata di basso grado o ad altre neoplasie che, secondo l'opinione dello studio, possono partecipare.

     18. Ricevuto di vaccino vivi e attenuati (ad es. Influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, varicella) o stretto contatto con qualcuno che ha ricevuto un vaccino vivo e attenuato nell'ultimo mese. Nota: il vaccino antinfluenzale sarà consentito se somministrato> 21 giorni.

     19. Ricevuta di qualsiasi agente di indagine o trattamento di studio negli ultimi 30 giorni.

     20. Ricevuta di qualsiasi agenti terapeutici a base di proteine ​​o anticorpi (ad es. Ormoni della crescita o anticorpi monoclonali) negli ultimi 3 mesi.

     21. Infezione in corso> NCI-CTCAE V5.0 di grado 2. 22. CERVUI METASTATICI SINTRICATICI o tumori meningei. 23. La presenza di una ferita non guari, ulcera non guari o frattura ossea. 24. Procedura chirurgica principale o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco di studio 25. Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale emo-or.

  1. Precedente assegnazione al trattamento durante questo studio. I soggetti ritirati permanentemente dalla partecipazione allo studio non saranno autorizzati a rientrare in studio.

     26. Ipertensione non controllata (pressione sistolica> 140 mM Hg o pressione diastolica> 90 mM Hg [NCI-CTCAE V5.0] su misurazione ripetuta) nonostante una gestione medica ottimale.

     27. Evidenza o storia di diatesi sanguinante o coagulopatia. 28. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ NCI CTCAE di grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci di studio.

     29. Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come un incidente cerebrovascolare (compresi gli attacchi ischemici transitori) trombosi vena profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento dello studio entro 6 mesi dal consenso informato.

     30. Pazienti con un carcinoma precedentemente non trattato o concorrente distinto nel sito primario o istologia tranne il carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale trattato in situ del seno, carcinoma cutaneo non melanoma curato in cura, neoplasie aerodigestive non invasive o tumori a vescica superficiale. I soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato curato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della registrazione. Tutti i trattamenti per il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima della registrazione.

     31. Pazienti con focaeocromocitoma. 32. Storia nota dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o di infezione da epatite cronica o attiva di epatite B o C attuale che richiede un trattamento con terapia antivirale.

     33. Effusione pleurica o ascite che causa un compromesso respiratorio (≥ NCI-CTCAE V5.0 Dispnea di grado 2).

     34. Storia dell'allotrapianto di organi (incluso il trapianto corneale). 35. Allergia o ipersensibilità conosciuta o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci di studio, lezioni di farmaci di studio o eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.

     36. Qualsiasi condizione di malabsorbimento. 37. Qualsiasi condizione che, secondo lo investigatore, rende l'argomento inadatto alla partecipazione del processo.

     38. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o alla valutazione dei risultati dello studio.