5-fluorouracilo/leucovorina (5FU/LV) en combinación con regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
2. CRC metastásico histopatológico o citológicamente confirmado.
3. Terapia de segunda línea fallida para la enfermedad metastásica.
4. Un mínimo de una enfermedad medible por recistv1.1.
5. Estado de rendimiento de ECOG de 0 o 1.
6. Esperanza de vida ≥6 meses por médico o investigador principal.
7. Los sujetos deben poder comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Un formulario de consentimiento informado firmado debe obtenerse adecuadamente antes de la realización de cualquier procedimiento específico de prueba.

8. La función de médula ósea adecuada, hígado y renal según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

   1. Bilirrubina total ≤ 1.5 x Los límites superiores de lo normal (ULN)
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato de amino-transferasa (AST) ≤ 2.5 x Uln (≤ 5 x Uln para sujetos con afectación hepática de su cáncer)
   3. Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2.5 x Uln (≤ 5 x Uln para sujetos con afectación hepática de su cáncer)
   4. Creatinina sérica ≤ 1.5 x el Uln
   5. Relación internacional normalizada (INR)/ Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1.5 x Uln. (Los sujetos que son tratados profilácticamente con un agente como la warfarina o la heparina podrán participar, siempre que no exista evidencia previa de anormalidad subyacente en los parámetros de coagulación. El monitoreo minucioso de al menos evaluaciones semanales se realizará hasta que INR/PTT sea estable en función de una medición que esté previamente según lo definido por el estándar de atención local.
   6. Recuento de plaquetas ≥100000/mm3, hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3. No se permitirá transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
9. Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como menores durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador.
10. Los sujetos (hombres y mujeres) del potencial de maternidad deben acordar utilizar la anticoncepción adecuada a partir de la firma del ICF hasta al menos 2 meses después de la última dosis del medicamento del estudio como se describe en los apéndices 12.2
11. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
12. El sujeto debe ser capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterios de exclusión:

• 1. Valores de laboratorio de hematología de:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≤1000 células/mm3
  2. Plaquetas ≤100,000 celdas/mm3
  3. Hemoglobina ≤9 g/dl
  4. Recuento de sangre blanca ≤3000 células/mm3. 2. Valores de laboratorio hepático de la aspartato transaminasa o alanina aminotransferasa:
  1. > 5 × límites superiores de lo normal (ULN) si el historial documentado de las metástasis hepáticas; o

  2. > 2.5 × Uln si no hay metástasis hepáticas presentes. 3. Albúmina sérica <2.8 g/dl. 4. Bilirrubina total> 1.5 × Uln o> 1.5 mg/dL. 5. Tiempo de protrombina (PT) o relación internacional normalizada (INR)> 1.5 × Uln. Nota: Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de terapia anticoagulante pueden considerarse elegibles si PT e INR están dentro de los límites terapéuticos institucionales aceptables.

     6. Creatinina sérica o urea sérica> 1.5 × Uln. 7. Tasa de filtración glomerular estimada <50 ml/min. 8. Prueba de embarazo positiva, embarazada o lactancia (solo pacientes con pacientes). 9. Cualquier otra anomalía de laboratorio clínicamente significativa que comprometa la seguridad del paciente o el resultado del estudio.

     10. Cualquier anomalía clínicamente significativa y/o no controlada relacionada con el cardíaco que comprometa la seguridad del paciente o el resultado del estudio, incluyendo, entre otros::

  1. Arritmia
  2. Bradicardia
  3. Taquicardia
  4. Enfermedad valvular sintomática
  5. La insuficiencia cardíaca congestiva sintomática es clasificada por la Asociación de Corazón de Nueva York como Clase III o IV

  6. Angina inestable pectoris. 11. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses a partir de la fecha de consentimiento. 12. Diátesis de sangrado activo. 13. Las quejas actuales de estreñimiento persistente o antecedentes de estreñimiento crónico, obstrucción intestinal o fecaloma dentro de los últimos 6 meses a partir de la fecha de consentimiento.

     14. Recibir tratamiento crónico con corticosteroides ≥5 mg de prednisona por día (o equivalente) u otros agentes inmunosupresores.

     15. Historia conocida y/o antígeno superficial de hepatitis B no controlado, anticuerpo de hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o VIH-2 desde la fecha de consentimiento.

     16. Historia de intolerancia a la galactosa, deficiencia de LAPP lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

     17. Historia de malignidad o tratamiento activo para malignidad (es decir, radiación o quimioterapia, incluidos los anticuerpos monoclonales) dentro de los 3 años. Nota: Pacientes con carcinomas de células escamosas o basales de la piel, carcinomas in situ del cuello uterino o útero, cáncer de mama ductal in situ, cáncer de próstata de bajo grado resecado u otros malignos que, en opinión del investigador, se consideran curados.

     18. Recibo de vacuna viva, atenuada (por ejemplo, influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, varicela) o contacto cercano con alguien que ha recibido una vacuna viva y atenuada en los últimos 1 mes. Nota: La vacuna contra la influenza se permitirá si se administra> 21 días.

     19. Recibo de cualquier agente de investigación o tratamiento de estudio en los últimos 30 días.

     20. Recibo de cualquier agente terapéutico basado en proteínas o anticuerpos (por ejemplo, hormonas de crecimiento o anticuerpos monoclonales) en los últimos 3 meses.

     21. Infección en curso> NCI-CTCAE de grado 2 v5.0. 22. Cerebro metastásico sintomático o tumores meníngeles. 23. La presencia de una herida no curativa, úlcera no curativa o fractura ósea. 24. Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del estudio de la medicación 25. Insuficiencia renal que requiere diálisis hemo-o peritoneal.

  1. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los sujetos retirados permanentemente de la participación del estudio no podrán volver a ingresar al estudio.

     26. Hipertensión no controlada (presión sistólica> 140 mm Hg o presión diastólica> 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] en medición repetida) a pesar del manejo médico óptimo.

     27. Evidencia o historia de hemorragia diátesis o coagulopatía. 28. Cualquier evento de hemorragia o hemorragia ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.

     29. Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado.

     30. Pacientes con cualquier cáncer previamente no tratado o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología, excepto el cáncer cervical in situ, el carcinoma ductal in situ in situ de la mama, el carcinoma de piel no melanoma curativamente, las neoplases aerodigestivas no invasivas o el tumor de la vejiga superficial. Los sujetos que sobreviven a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de que se permitan el registro. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del registro.

     31. Pacientes con faeocromocitoma. 32. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la infección de hepatitis B o C actual o activa que requiere tratamiento con terapia antiviral.

     33. Eflanación pleural o ascitis que causa un compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE V5.0 Disnea de grado 2).

     34. Historia del aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de corneal). 35. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechosa a cualquiera de los medicamentos del estudio, clases de medicamentos de estudio o excipientes de las formulaciones dadas durante el curso de este ensayo.

     36. Cualquier condición de malabsorción. 37. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto sea inadecuado para la participación en el juicio.

     38. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio o evaluación de los resultados del estudio.