5-fluorouracil/leucovorina (5FU/LV) em combinação com o regorafenibe em pacientes com câncer colorretal metastático

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
2. CRC metastático histopatológico ou citologicamente confirmado.
3. Falha na terapia de segunda linha para doença metastática.
4. Um mínimo de uma doença mensurável por RECISTV1.1.
5. Status de desempenho do ECOG de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥6 meses por médico ou investigador principal.
7. Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da condução de qualquer procedimento específico de teste.

8. A medula óssea adequada, fígado e função renal avaliada pelos seguintes requisitos de laboratório:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Os limites superiores do normal (ULN)
   2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato amino-transferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
   3. Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x o ULN
   5. Razão internacional normalizada (INR)/ tempo parcial da tromboplastina (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Os indivíduos tratados profilaticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. O monitoramento próximo de pelo menos avaliações semanais será realizado até que o INR/PTT seja estável com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento.
   6. Contagem de plaquetas ≥100000/mm3, hemoglobina (HB) ≥9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3. A transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão não será permitida.
9. Mulheres com potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres na pós-menopausa (definidas como menstruações por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a passar por um teste de gravidez. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador.
10. Os indivíduos (homens e mulheres) do potencial de gravidez devem concordar em usar contracepção adequada, começando na assinatura da ICF até pelo menos 2 meses após a última dose de medicamento de estudo, conforme descrito nos apêndices 12.2
11. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
12. O sujeito deve ser capaz de engolir e reter medicação oral.

Critérios de exclusão:

• 1. Valores do laboratório de hematologia de:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≤1000 células/mm3
  2. Plaquetas ≤100.000 células/mm3
  3. Hemoglobina ≤9 g/dl
  4. Contagem de sangue branco ≤3000 células/mm3. 2. Valores laboratoriais hepáticos da aspartato transaminase ou alanina aminotransferase:
  1. > 5 × limites superiores do normal (ULN) se o histórico documentado de metástases hepáticas; ou

  2. > 2,5 × ULN se não houver metástases hepáticas. 3. Álbumina sérica <2,8 g/dl. 4. Bilirrubina total> 1,5 × ULN ou> 1,5 mg/dL. 5. Tempo de protrombina (PT) ou relação normalizada internacional (INR)> 1,5 × ULN. Nota: Os pacientes que recebem doses terapêuticos de terapia anticoagulante podem ser considerados elegíveis se a Pt e o INR estiverem dentro dos limites terapêuticos institucionais aceitáveis.

     6. Creatinina sérica ou uréia sérica> 1,5 × Uln. 7. Taxa estimada de filtração glomerular <50 ml/min. 8. Teste positivo de gravidez, grávida ou amamentação (apenas pacientes do sexo feminino). 9. Qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa que comprometesse a segurança do paciente ou o resultado do estudo.

     10. Qualquer anormalidade cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada que comprometesse a segurança do paciente ou o resultado do estudo, incluindo, entre outros,:

  1. Arritmia
  2. Bradicardia
  3. Taquicardia
  4. Doença valvular sintomática
  5. A insuficiência cardíaca congestiva sintomática é classificada pela New York Heart Association como classe III ou IV

  6. Angina instável pectoris. 11. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses a partir da data de consentimento. 12. Diátese de sangramento ativo. 13. Queixas atuais de constipação persistente ou história de constipação crônica, obstrução intestinal ou fecaloma nos últimos 6 meses a partir da data de consentimento.

     14. Receber tratamento crônico com corticosteróides ≥5 mg de prednisona por dia (ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores.

     15. História conhecida e/ou antígeno de superfície da hepatite B não controlado, anticorpo da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 ou HIV-2 a partir da data de consentimento.

     16. História da intolerância à galactose, deficiência da lactase Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

     17. História de malignidade ou tratamento ativo para malignidade (isto é, radiação ou quimioterapia, incluindo anticorpos monoclonais) dentro de 3 anos. Nota: Pacientes com carcinomas de células escamosos ou basais da pele, carcinomas in situ do colo do útero, câncer de mama ductal in situ, câncer de próstata de baixo grau ressecado ou outras neoplasias que, na opinião do investigador, são consideradas curadas.

     18. Recebimento de vacina viva e atenuada (por exemplo, influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, varicela) ou contato próximo com alguém que recebeu uma vacina viva e atenuada nos últimos 1 mês. Nota: A vacina contra influenza será permitida se administrada> 21 dias.

     19. Recebimento de qualquer agente de investigação ou tratamento de estudo nos últimos 30 dias.

     20. Recebimento de qualquer agente terapêutico baseado em proteínas ou anticorpos (por exemplo, hormônios do crescimento ou anticorpos monoclonais) nos últimos 3 meses.

     21. Infecção em andamento> Grau 2 NCI-CTCAE v5.0. 22. Tumores do cérebro metastático sintomático ou meníngea. 23. A presença de uma ferida não curativa, úlcera não cicatrizante ou fratura óssea. 24. Procedimento cirúrgico principal ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo 25. Insuficiência renal que requer diálise hemo-ou peritoneal.

  1. Atribuição anterior ao tratamento durante este estudo. Os indivíduos retirados permanentemente da participação no estudo não poderão entrar novamente no estudo.

     26. Hipertensão não controlada (pressão sistólica> 140 mm Hg ou pressão diastólica> 90 mm Hg [NCI-CTCAE V5.0] na medição repetida) apesar do tratamento médico ideal.

     27. Evidência ou história de diátese ou coagulopatia sangrada. 28. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ NCI CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do estudo do estudo.

     29. Indivíduos com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios) trombose de veia profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após o tratamento do estudo dentro de 6 meses após o consentimento informado.

     30. Pacientes com qualquer câncer previamente não tratado ou concomitante que seja distinto no local primário ou histologia, exceto o câncer do colo do útero, carcinoma ductal tratado in situ da mama, carcinoma de pele não-melanoma tratado curativamente, neoplasmas aerodigestivas não invasivas, ou tumor de bladder superficial. Os indivíduos que sobrevivem a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidências de doença por mais de 3 anos antes do registro são permitidos. Todos os tratamentos contra o câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes do registro.

     31. Pacientes com Faeocromocitoma. 32. História conhecida da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual da hepatite B ou C atual que requer tratamento com terapia antiviral.

     33. Efusão pleural ou ascites que causam comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE v5.0 grau 2 dispnéia).

     34. História do aloenxerto de órgãos (incluindo transplante de córnea). 35. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos, as classes de medicamentos estudam ou excipientes das formulações dadas durante o curso deste estudo.

     36. Qualquer condição de má absorção. 37. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torna o sujeito inadequado para a participação do julgamento.

     38. Condições de abuso de substâncias, médicos, psicológicos ou sociais que podem interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.