Réseau bipolaire de l'enfant approche du régime cétogène du trouble bipolaire chez les adolescents (CBN Keto)

Site Pis David Miklowitz, Ph.D., professeur distingué de psychiatrie, Université de Californie, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. et Boris Birmaher, MD, Université de Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (site PI), Melissa Batt, MD (Co-PI), et Aimee Sullivan, PhD, Université du Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (site PI) et L. Rodrigo Patino Duran, MD (Co-PI), Université de Cincinnati College of Medicine

Phase 1: Période d'admission et évaluations de prétraitement

Au cours de la période d'admission d'environ 4 semaines (phase I), les enquêteurs effectueront une évaluation psychiatrique et médicale de l'enfant pour déterminer si les jeunes atteignent l'admissibilité diagnostique, symptôme et céto et que le régime alimentaire est conforme aux objectifs de santé des jeunes.

Phase I: étapes de phase d'évaluation

1. Un premier écran de téléphone sera achevé avec des participants potentiels pour jeunes adultes, ou un ou plusieurs parents ou tuteurs légaux pour les participants mineurs potentiels. S'ils restent potentiellement éligibles et intéressés, ils seront invités à venir à la clinique pour le processus de consentement. Si un mineur a deux parents ou tuteurs ayant des droits légaux sur la prise de décision des soins de santé, les deux parents doivent signer des consentements.
2. Si la jeunesse et leurs parents sont à la recherche / consentement, ils passeront à une évaluation psychiatrique de phase 1 (entretien diagnostique, évaluation des symptômes, antécédents psychiatriques et médicaux) avec un psychologue et un psychiatre de l'étude
3. Les familles et les jeunes iront au Centre de recherche clinique et translationnel de l'UCLA (CTRC) pour la ponction veineuse et un échantillon d'urine. Les prélèvements de sang seront effectués par des techniciens de phlébotomie certifiés ou des infirmières autorisées. Les tests sanguins d'admission requis avant de commencer les régimes céto comprennent les lipides, l'insuline, le glucose, le test hormonal stimulant la thyroïde, l'A1C et le cholestérol (voir le tableau 2 pour une liste complète); Le volume sanguin total à collecter à l'admission est un peu moins de 2 cuillères à soupe)
4. Les familles et les jeunes rencontreront ensuite la diététiste de l'étude (Denise Potter, RDN ou son représentant) qui (a) effectuera une évaluation distincte de l'admissibilité de l'enfant à l'étude et (b) fournira une éducation sur le régime alimentaire (par exemple, les avantages attendus et les effets secondaires, l'importance des évaluations régulières de la trèfle). Les cliniciens de l'étude (psychiatres, psychologues et diététistes) détermineront conjointement l'admissibilité des jeunes en termes de diagnostic, de statut de symptômes et de santé pour l'initiation de la thérapie céto, qui commence dans la phase II.
5. Si les jeunes sont éligibles à la thérapie cétogène et décident de continuer, ils seront invités à continuer et à rencontrer ensuite un thérapeute d'étude (par exemple, psychologue, travailleur social, conseiller MH) pour (a) une session de psychoéducation familiale de 45 à 60 minutes concernant les symptômes productifs et de travailler avec l'équipe de traitement pour prévenir la fromage de la fromage et de travailler avec l'équipe de traitement pour le rôle de la fromage; et (b) une session individuelle de 45 minutes pour les jeunes (séances d'amélioration de la motivation ") pour explorer les objectifs, les valeurs et la motivation liés à la santé des jeunes pour lancer et terminer la phase de régime.

Suivre les lignes directrices sur les meilleures pratiques pour le traitement des participants aux troubles bipolaires se verra attribuer un psychiatre d'étude avec une expertise dans les troubles de l'humeur pédiatrique pour leur consultation initiale de médicaments. Au cours de l'essai Keto de 16 semaines, le psychiatre examinera les résultats du laboratoire et des tests et rencontrera les jeunes / parents au moins mensuellement pour superviser la sécurité des médicaments prescrits. Le psychiatre s'efforcera de stabiliser les jeunes sur des médicaments psychiatriques avant le début de la thérapie alimentaire dans la phase II. Cependant, ce n'est pas une étude de psychopharmacologie: les jeunes ne sont pas tenus de démarrer ou d'arrêter de médicaments pour participer à la phase céto (ii) de l'étude. Au cours des visites mensuelles, les psychiatres aideront les participants à répondre à tous les effets secondaires ou aux problèmes de sécurité, notamment en effectuant des ajustements de médicaments cliniquement nécessaires (par exemple, augmenter la dose d'un stabilisateur d'humeur pour traiter la dépression). Les psychiatres se coordonneront avec la diététiste enregistrée de l'étude et d'autres professionnels des soins pertinents (par exemple, le médecin généraliste de la jeunesse) au besoin. Ce plan de soins psychiatres s'aligne sur les directives des meilleures pratiques pour les jeunes avec BSDS.

Phase II: Préparation cétogène et "montée en puissance"

Une fois que les jeunes et les parents ont consenti à l'étude et ont été déterminés à être éligibles au traitement céto, la phase II commencera par une période de 2 à 3 semaines d'ajustement du régime alimentaire ou de «montée en puissance». Au cours de cette période de 2 à 3 semaines, ils rencontreront le diététiste hebdomadaire pour discuter de quelques recettes céto simples (par exemple, pour le déjeuner) et de la résolution de problèmes concernant les obstacles à la mise en œuvre du régime. Cette période aide à réduire la probabilité d'effets secondaires de la transition dans l'alimentation (par exemple, la grippe céto) en assoupant le participant à l'état de glucides faible et en les habitant aux évaluations de cétone sanguine auto-administrée. Ceci est accompli, par exemple, en supprimant le sucre et en introduisant un seul repas céto auto-préparé chaque jour pendant une semaine, puis deux repas céto au cours de la deuxième semaine, et trois dans le troisième. Avant de démarrer le régime officiel, les participants termineront une évaluation pré-régime des symptômes de l'humeur, du fonctionnement psychosocial, des enquêtes et de brefs tests neuropsychologiques. Ils prendront également des photos de leurs repas et collations pendant 3 jours avant la phase III (à télécharger dans un dossier de boîte compatible HIPAA et partagée avec l'équipe diététiste et d'étude). Si les jeunes se sont bien ajustés pendant la période de montée en puissance, l'essai de thérapie alimentaire (phase III) sera lancé et l'horloge de thérapie alimentaire de 16 semaines commencera.

Phase III. Essai de thérapie Keto

Pendant la phase de thérapie céto (16 semaines), la diététiste aidera la famille et les jeunes à commander des repas céto du facteur 75 (un service de livraison de nourriture), avec des ajustements faits comme nécessaire à partir de séances de coaching diététiste hebdomadaires. Le régime céto prescrit s'aligne sur les directives de pratique du groupe international d'étude de l'alimentation cétogène pour les jeunes. La famille peut choisir d'acheter ses propres épiceries et de cuisiner ses propres repas céto pour les jeunes plutôt que de faire livrer les repas, et si c'est le cas, ils seront compensés pour l'épicerie sur une base permanente par l'étude. Le diététiste surveillera l'apport alimentaire des jeunes, la cétone sanguine de base et les valeurs lipidiques / cholestérol / insuline / glucose et les effets secondaires alimentaires potentiels lors de visites hebdomadaires. Les jeunes doivent être invités à passer un test sanguin auto-administré quotidien (calibre digital) à l'aide d'un compteur "Keto Mojo" qui leur est fourni, qui tabulera le niveau de cétones et de glucose. Ces lectures seront entrées dans un serveur conforme à la HIPAA et accessibles par l'équipe diététiste et l'équipe de recherche. Les lectures répétées aideront à déterminer si les jeunes atteignent et maintient un état de cétose, qui est l'objectif des régimes cétogènes.

Les jeunes reviendront au laboratoire CTRC pour un test sanguin répété (glucose, lipides, marqueurs inflammatoires, etc. Les évaluateurs indépendants intervieweront les participants toutes les 4 semaines grâce à l'étude de 16 semaines pour les symptômes (par exemple, la dépression, la manie, l'anxiété, l'instabilité de l'humeur) et le fonctionnement psychosocial.

Phase IV: Évaluations post-traitement

À la fin de l'essai Keto de 16 semaines, une évaluation post-traitement sera effectuée avec les mêmes mesures (évaluations des symptômes, fonctionnement neuropsychologique, fonctionnement psychosocial) effectué à l'admission. Les participants seront compensés pour avoir terminé toutes les mesures de recherche.

Objectifs spécifiques

Hypothèse n ° 1: Adhésion et tolérance au régime alimentaire. On estime que 60 jeunes (15 par site) dans des états bipolaires déprimés ou mixtes (déprimés par des symptômes hypomaniques ou maniaques) seront éliminés pour le début du régime céto de 16 semaines après une période d'évaluation et de préparation de 4 à 6 semaines initiales. Les enquêteurs s'attendent à ce que 40 (10 par site) terminent l'essai de thérapie Keto de 16 semaines et après l'évaluation. Les enquêteurs évalueront la proportion de jeunes qui maintiennent la cétose, tels que mesurés par (a) des tests de cétone sanguine quotidiens utilisant le dispositif Keto Mojo, un kit de test de cétone et de glucose compatible Bluetooth, et (b) des photographies de consommation alimentaire (repas, boissons et collations) un jour par semaine. Les enquêteurs évalueront la tolérance et la sécurité de l'alimentation en calculant la proportion de jeunes qui restent sur le régime alimentaire, les rapports des parents et des jeunes d'effets secondaires et des questionnaires d'effet secondaire collectés par l'évaluateur diététiste et indépendant. Les enquêteurs ont émis l'hypothèse qu'avec un coaching approprié, les enquêteurs observeront des taux de conformité au régime Keto de 70 à 80%. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le régime alimentaire sera suffisamment toléré, les participants à la famille et les cliniciens signalant que les effets secondaires sont gérables.

Hypothèse # 2: Amélioration des symptômes. Les jeunes à forte conformité au régime céto de 16 semaines auront des réductions significatives des symptômes dépressifs bipolaires de la ligne de base à la fin du régime de 16 semaines, sans augmentation concomitante des symptômes hypomaniques. Les enquêteurs s'attendent en outre à afficher des réductions significatives de l'instabilité de l'humeur et une augmentation de l'évaluation globale des scores fonctionnels (évalués sur une échelle 1-100).

Hypothèse # 3. Indicateurs métaboliques. Les jeunes avec une forte conformité avec le régime céto présenteront une amélioration significative de pré-traitement des indicateurs métaboliques (par exemple, la résistance à l'insuline et les valeurs de glucose (HOMA-IR), les marqueurs inflammatoires (par exemple, CRP) et le fonctionnement cognitif (exécutif) de la ligne de base à la fin du traitement.

Contexte et signification

Les troubles du spectre bipolaire (BSD) affectent environ 2,5% des enfants et des adolescents dans le monde. Les jeunes atteints de BSD sont à haut risque de cours récurrents de maladie et de mauvais fonctionnement psychosocial même lors de la réception de la pharmacothérapie. Lorsqu'ils sont traités avec des stabilisateurs d'humeur standard ou des antipsychotiques, seulement 43% des adolescents atteints de trouble bipolaire I se rétablissent au cours de l'année après un épisode maniaque hospitalisé; 54% ont des récidives de maladie et jusqu'à 1 sur 3 sont réfractaires de traitement. De plus, seulement 35% sont adhérents aux médicaments prescrits au cours de l'année post-hospitalière. Les enquêteurs ont besoin d'interventions plus efficaces et plus tolérées pour les jeunes atteints de trouble bipolaire I ou II, ainsi que celles du spectre bipolaire qui sont à risque de développer un trouble bipolaire I ou II à part entière (c'est-à-dire autre trouble bipolaire spécifié, avec des épisodes dépressifs majeurs alternant avec des périodes récurrentes de la manie sous-frontage ou de l'hypomanie). Les objectifs d'une intervention précoce pour les BSD sont de stabiliser pleinement les jeunes des épisodes dépressifs existants, de prévenir les récidives et d'améliorer le fonctionnement individuel.

La dépression est la principale préoccupation non satisfaite de la plupart des patients atteints de BSD, quel que soit l'âge. Les patients adultes et jeunes atteints de bipolaire I ou II passent trois fois plus de semaines dans leur vie dans des épisodes dépressifs par rapport aux épisodes maniaques ou hypomaniques. La dépression sous-traitée est le prédicteur le plus fort des troubles cognitifs, métaboliques et fonctionnels associés au trouble, y compris les pensées / comportements suicidaires, l'attention et les troubles de la mémoire; et handicap académique, professionnel ou social. Manic, mixte (dépressif et hypomanique / maniaque), et les symptômes et épisodes hypomaniques sont également très perturbateurs et altérant les jeunes. La plupart des agents antipsychotiques et stabilisateurs de l'humeur sont plus efficaces dans le traitement des épisodes maniaques que les présentations dépressives ou mixtes, mais sont également associées à des effets secondaires métaboliques tels que la prise de poids et l'obésité. De toute évidence, les enquêteurs ont besoin de traitements plus efficaces pour la dépression bipolaire et les présentations de phase mixte (dépressive et hypomanique / maniaque) chez les jeunes.

Que peut-on faire? Les jeunes atteints de BSD sont généralement traités avec du lithium, du lamotrigine ou des agents antipsychotiques de deuxième génération (SGAS) tels que la lurasidone (latuda) ou l'aripiprazole (Abilify). Tous les SGA sont associés à des effets secondaires métaboliques, bien que certains (par exemple, la lurasidone) provoquent moins d'effets secondaires métaboliques que d'autres (par exemple, l'olanzapine). Au cours des deux premières années de l'étude du réseau bipolaire de l'enfant et de l'adolescent (CABIN) (IRB-22-0309), les enquêteurs ont mis en œuvre des algorithmes pharmacologiques systématiques pour le choix des agents primaires et secondaires, ajustant les doses, combinant des agents et en utilisant des traitements complémentaires pour aborder les effets secondaires (par exemple, la metformine) dans la jeunesse avec dépression bipolaire ou hypo / manie. Dans l'étude de la cabine, il y avait un accord substantiel entre les psychiatres experts quant aux médicaments des premiers et des choix de deuxième ligne pour la dépression bipolaire, la manie et les phases mixtes, que ce soit bipolaire I, II ou autre spécifié dans le sous-type. Néanmoins, il nous est clair de cela et de nombreuses autres études qu'une grande partie de jeunes atteints de BSD ne répondent pas adéquatement aux médicaments fondés sur des preuves.

Les jeunes ou à risque de BSD sont susceptibles d'avoir un long cours de traitement devant eux et des défis avec la récupération. Tester si la thérapie cétogène - avec complément à la pharmacothérapie - peut aider à stabiliser les symptômes dépressifs ou mixtes et améliorer le fonctionnement cognitif et métabolique chez les jeunes atteints de BSD est d'une importance importante pour la santé publique. Pour tester l'efficacité de la thérapie céto combinée à la pharmacothérapie, les chercheurs doivent commencer par un essai ouvert pour tester la tolérabilité, la faisabilité et les taux d'adhésion, et pour déterminer s'il existe des avantages cliniques qui justifient une évaluation dans un essai contrôlé randomisé.

Régime et nutrition Quel est le rôle de l'alimentation et de la nutrition dans l'effort de stabiliser les épisodes de l'humeur chez les jeunes bipolaires? Il existe de plus en plus de preuves que les régimes cétogènes sont associés à l'amélioration de l'humeur chez les patients bipolaires adultes et à des réductions des crises chez les enfants atteints d'épilepsie réfractaire. Comme dans l'épilepsie, les BSD sont associés à la neuroinflammation et au stress oxydatif. Le régime cétogène fonctionne par le renforcement des défenses antioxydantes, l'amélioration de la fonction mitochondriale et la régulation des gènes inflammatoires.

Il est de plus en plus prouvé que les régimes cétogènes sont associés à des améliorations du fonctionnement exécutif chez les patients âgés - une mémoire de travail améliorée, une capacité de planification, une flexibilité mentale et une maîtrise de soi. Le fonctionnement exécutif est altéré dans le trouble bipolaire et est souvent en évidence même lorsque les individus ne sont pas dans un épisode d'humeur. La question de savoir si les régimes cétogènes améliorent le fonctionnement des cadres chez les patients psychiatriques n'ont pas été testés de manière adéquate.

Surtout, les plans nutritionnels cétogènes ou autres n'ont jamais été testés systématiquement chez les jeunes atteints de BSDS. Cette étude offre une occasion unique de tester les effets stabilisants de l'humeur de la thérapie cétogène complémentaire et d'identifier les sous-groupes de jeunes bipolaires qui y répondent de manière optimale. Les enquêteurs émettaient l'hypothèse que dans un essai ouvert de 16 semaines, des jeunes souffrant de trouble bipolaire montreront une amélioration de l'humeur substantielle par rapport à la combinaison de la norme de pharmacothérapie de soins et des régimes cétogènes. Dans les analyses secondaires, les chercheurs exploreront si l'adhésion au régime alimentaire (par exemple, les jours de cétose, comme l'indiquent les valeurs quotidiennes de la cétose sanguine et les estimations des grammes de glucides consommés) est corrélé avec les niveaux d'amélioration de l'humeur et du fonctionnement cognitif sur 16 semaines.

Les jeunes atteints de BSDS ont tendance à avoir plus d'altération des indices métaboliques tels que l'IMC que leurs camarades d'âge. Les adolescents ayant une altération du fonctionnement métabolique sont également susceptibles d'avoir un fonctionnement exécutif plus faible. Bien que la perte de poids ne soit pas l'objectif de la thérapie céto, T est possible que dans la BD à début précoce, le sous-groupe de jeunes ayant une altération du fonctionnement métabolique montrera le plus avantage des symptômes et l'amélioration cognitive avec les régimes cétogènes. En effet, une étude de 12 semaines chez les adolescents en surpoids a révélé qu'un régime riche en graisses et faibles glucides était associé à une perte de poids plus importante qu'un régime faible en graisses et à une amélioration davantage des niveaux de HDL-C et de triglycérides. Dans les analyses secondaires, les enquêteurs exploreront les effets d'un régime cétogène sur l'IMC et le fonctionnement exécutif sur 16 semaines.

Conception de la recherche et méthodes: étapes d'étude

Cette étude est divisée en quatre étapes comme suit, avec plus de détails sur les étapes et le personnel responsable noté dans le tableau 1:

Phase I (~ 4 semaines au total): la phase d'admission, où le participant potentiel est examiné par téléphone, a consenti pour l'étude et a administré une batterie de tests diagnostiques et biologiques pour déterminer l'éligibilité de l'étude.

Phase II (2-3 semaines au total): la phase préparatoire pré-céto, dans laquelle les jeunes "accélèrent" au programme complet de 3 repas / jour en mangeant un repas céto par jour la première semaine, deux dans le deuxième et 3 dans le troisième. Les jeunes complèteront également une batterie de prétraitement de symptômes, de fonctionnement et de mesures neuropsychologiques à cette phase (entretiens et enquêtes d'auto-évaluation).

Phase III (16 semaines au total): l'essai de thérapie Keto.

Phase IV (1 semaine): La phase d'évaluation et de rétroaction de clôture.