KEINDER Bipolar -Netzwerk Ketogener Ernährungsansatz bei bipolarer Störung bei Jugendlichen (CBN Keto)

Standort Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinguished Professor für Psychiatrie, Universität von Kalifornien, Los Angeles

Danella Hafeman, M. D. und Boris Biraher, MD, Universität von Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (Site PI), Melissa Batt, MD (CO-PI) und Aimee Sullivan, PhD, Medical Campus der Universität von Colorado Anschutz, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Standort PI) und L. Rodrigo Patino Duran, MD (CO-PI), Universität von Cincinnati College of Medicine

Phase 1: Einnahmezeit und Bewertungen vor der Behandlung

Während der ungefähr 4-wöchigen Aufnahmezeit (Phase I) führen die Ermittler eine psychiatrische und medizinische Bewertung des Kindes durch, um festzustellen, ob die Jugend die Berechtigung zur Diagnose, Symptomen und Keto-Versuch erfüllt, und die Ernährung stimmt mit den Gesundheitszielen der Jugend überein.

Phase I: Bewertungsphasenschritte

1. Ein anfänglicher Telefonbildschirm wird mit potenziellen jungen erwachsenen Teilnehmern oder einem oder mehreren Eltern oder Erziehungsberechtigten für potenzielle kleinere Teilnehmer abgeschlossen. Wenn sie potenziell berechtigt und interessiert bleiben, werden sie eingeladen, für den Zustimmungsverfahren in die Klinik zu kommen. Wenn ein Minderjähriger zwei Eltern oder Erziehungsberechtigte hat, die gesetzliche Rechtsrechte für die Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen haben, müssen beide Eltern die Einwilligung unterschreiben.
2. Wenn Jugendliche und ihre Eltern (en) Zustimmung/Einwilligung zustimmen, werden sie mit einem Studienpsychologen und Psychiater zur psychiatrischen Bewertung der Phase 1 (diagnostisches Interview, Symptombewertung, psychiatrische und medizinische Vorgeschichte) übergehen
3. Familien und Jugendliche werden zum UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC) für Venenpunktion und eine Urinprobe gehen. Blutstraßen werden entweder von zertifizierten Phlebotomie -Technikern oder registrierten Krankenschwestern durchgeführt. Die vor dem Start von Keto-Diäten erforderlichen Einnahme-Blutuntersuchungen umfassen Lipide, Insulin, Glukose, Schilddrüsenstimulationshormontest, A1C und Cholesterin (Tabelle 2 für eine vollständige Liste). Das Gesamtblutvolumen, das bei Einnahme gesammelt werden soll, beträgt etwas weniger als 2 Esslöffel)
4. Familien und Jugendliche werden sich als nächstes mit dem Studiendiätetiker (Denise Potter, RDN oder ihrem Bevollmächtigten) treffen, der (a) eine separate Einschätzung der Berechtigung des Kindes für die Studie durchführen und (b) eine Ausbildung über die Ernährung liefert (z. B. erwartete Vorteile und Nebenwirkungen, die Bedeutung regelmäßiger Ketonbewertungen). Studienkliniker (Psychiater, Psychologen und Ernährungsberater) werden gemeinsam die Berechtigung der Jugendlichen für die Diagnose, den Symptomstatus und die Gesundheit der Keto -Therapie bestimmen, die in Phase II beginnt.
5. Wenn Jugendliche für eine ketogene Therapie berechtigt sind und sich entscheiden, weiterzumachen, werden sie eingeladen, weiterhin mit einem Studientherapeuten (z. B. Psychologe, Sozialarbeiter, MH-Berater) für (a) eine 45-60-minütige Familienpsychoedukationssitzung zu treffen, in der sie mit BSDs fertig werden. und (b) eine 45-minütige einzelne Sitzung für die Jugend ("Motivationsverstärkung" Sitzungen) zur Erforschung der gesundheitsbezogenen Ziele, Werte und Motivation der Jugend für die Initiierung und Ausführung der Ernährungsphase.

Nach den Richtlinien der Best Practice für die Behandlung von bipolaren Störungen wird Teilnehmern ein Studienpsychiater mit Fachkenntnissen in pädiatrischen Stimmungsstörungen für ihre anfängliche Medikamentenberatung zugewiesen. Während des 16-wöchigen Keto-Versuchs wird der Psychiater das Labor und die Testergebnisse überprüfen und sich mindestens monatlich mit Jugendlichen/Eltern treffen, um die Sicherheit der verschriebenen Medikamente zu überwachen. Der Psychiater wird vor Beginn der Ernährungstherapie in Phase II die Jugend bei psychiatrischen Medikamenten stabilisieren. Dies ist jedoch keine Psychopharmakologiestudie: Jugendliche sind nicht verpflichtet, Medikamente zur Teilnahme an der Keto -Phase (ii) der Studie zu starten oder zu stoppen. Während der monatlichen Besuche helfen Psychiater den Teilnehmern dabei, alle Nebenwirkungen oder Sicherheitsbedenken anzugehen, einschließlich klinisch notwendiger Medikamentenanpassungen (z. B. die Erhöhung der Dosis eines Stimmungsstabilisators zur Behandlung von Depressionen). Psychiater werden sich nach Bedarf mit den registrierten Ernährungsbereichen und anderen relevanten Pflegefachleuten (z. B. dem GP der Jugendlichen) der Studie koordinieren. Dieser Plan für die psychiatristische Pflege entspricht den Best -Practice -Richtlinien für Jugendliche mit BSDs.

Phase II: Ketogene Präparation und "Rampe Up"

Sobald die Jugend und die Eltern der Studie zugestimmt haben und festgestellt wurden, dass sie für die Keto-Therapie in Frage kommen, beginnt Phase II mit einer 2-3-wöchigen Zeit der Ernährungsanpassung oder der "Aufstieg". Während dieses Zeitraums von 2 bis 3 Wochen treffen sie sich wöchentlich mit der Ernährungsberatung, um einige einfache Keto-Rezepte (z. B. zum Mittagessen) und die Problemlösung hinsichtlich Hindernisse für die Umsetzung der Ernährung zu besprechen. Diese Periode verringert die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch den Übergang in der Ernährung (z. B. Ketogrippe), indem der Teilnehmer in den niedrigen Kohlenhydratzustand gelöst und sie an selbstverwaltete Blutketonbewertungen gewöhnt werden. Dies wird zum Beispiel erreicht, indem man Zucker ausschneidet und eine Woche lang täglich eine einzelne selbst angeregte Keto-Mahlzeit einführt, und dann in der zweiten Woche zwei Keto-Mahlzeiten und drei in der dritten. Vor Beginn der offiziellen Ernährung werden die Teilnehmer eine Vor-Diet-Bewertung von Stimmungssymptomen, psychosozialer Funktionen, Umfragen und kurzen neuropsychologischen Tests durchführen. Sie werden auch 3 Tage lang Fotos von ihren Mahlzeiten und Snacks machen (um in einen HIPAA-konformen Boxordner hochgeladen und mit dem Ernährungsberater und dem Studienteam geteilt zu werden). Wenn sich die Jugend während der Rampenzeit gut angepasst hat, wird die Diättherapiestudie (Phase III) eingeleitet und die 16-wöchige Diättherapieuhr beginnt.

Phase III. Keto -Therapie -Studie

Während der Keto -Therapiephase (16 Wochen) hilft der Ernährungsberater der Familie und der Jugend bei Keto -Mahlzeiten von Faktor 75 (einem Lebensmittelversorgungsservice), wobei die Anpassungen aus wöchentlichen Trainersitzungen erforderlich sind. Die vorgeschriebene Keto -Diät stimmt mit den Richtlinien der internationalen ketogenen Diät für Jugendliche mit den Praxisrichtlinien überein. Die Familie kann sich dafür entscheiden, ihre eigenen Lebensmittel zu kaufen und ihre eigenen Keto -Mahlzeiten für die Jugend zu kochen, anstatt die Mahlzeiten geliefert zu haben. Der Ernährungsberater wird die Nahrungsaufnahme der Jugend, das Grundblutketon und die Lipid-/Cholesterin-/Insulin-/Glukosewerte sowie potenzielle Nebenwirkungen der Ernährung bei wöchentlichen Besuchen überwachen. Die Jugend wird gebeten, eine tägliche selbstverwaltete Blutuntersuchung (Fingerabsprick) mit einem ihnen zur Verfügung gestellten "Keto-Mojo" -Meter zu absolvieren, das Ketone und Glukose tabelliert. Diese Messwerte werden in einen HIPAA-konformen Server eingegeben und vom Studiendiätetiker und des Forschungsteams zugegriffen. Die Wiederholungslesungen werden dazu beitragen, festzustellen, ob die Jugend einen Ketosezustand erreicht und aufrechterhält, was das Ziel ketogener Diäten ist.

Die Jugend wird zum CTRC-Labor zurückkehren, um eine wiederholte Blutuntersuchung (Glukose, Lipide, Entzündungsmarkierungen usw.); siehe Tabelle 2 für die vollständige Liste der Tests) nach 8 Wochen (mitten in der Behandlung) und 16 Wochen (Ende des Studiums), damit der Ernährungsberater und der Psychiater die Gesundheit und Reaktion der Jugendlichen auf die Ernährung verfolgen können. Unabhängige Bewerter werden die Teilnehmer alle 4 Wochen in der 16-wöchigen Studie über Symptome (z. B. Depression, Manie, Angst, Stimmungsinstabilität) und psychosoziale Funktionen befragen.

Phase IV: Bewertungen nach der Behandlung

Am Ende der 16-wöchigen KETO-Studie wird eine Bewertung nach der Behandlung mit denselben Maßnahmen (Symptombewertungen, neuropsychologischer Funktionen, psychosozialer Funktionen) durchgeführt, die bei der Aufnahme durchgeführt wurden. Die Teilnehmer werden für die Ausführung aller Forschungsmaßnahmen kompensiert.

Spezifische Ziele

Hypothese Nr. 1: Ernährung und Toleranz. Schätzungsweise 60 Jugendliche (15 pro Stelle) in bipolaren depressiven oder gemischten Zuständen (depressiv mit hypomanischen oder manischen Symptomen) werden nach einer anfänglichen 4-6-wöchigen Ansaugungs- und Vorbereitungszeit für die Einleitung der 16-wöchigen Keto-Diät freigegeben. Die Ermittler erwarten, dass 40 (10 pro Standort) die 16-wöchige Keto-Therapie-Studie und die Nachbewertung abschließen. Die Ermittler werden den Anteil der Jugendlichen bewerten, die Ketose beibehalten, gemessen durch (a) tägliche Blut-Keton-Assays mit dem Keto Mojo-Gerät, einem Bluetooth-fähigen Keton- und Glukose-Test-Kit und (b) Fotos der Lebensmittelaufnahme (Mahlzeiten, Getränke und Snacks) eines Tages pro Woche. Die Ermittler werden die Ernährungstoleranz und -sicherheit bewerten, indem sie den Anteil der Jugendlichen berechnen, die auf den Berichten der Ernährung und der Jugendlichen über Nebenwirkungen sowie den Fragebögen für die Ernährungsberaterin und unabhängiger Bewerter sammelter Bewerter gesammelt werden. Die Ermittler nehmen an, dass die Ermittler mit angemessenem Coaching die Einhaltung von 70-80%der Keto-Ernährung beobachten werden. Die Ermittler nehmen an, dass die Ernährung ausreichend toleriert wird, wobei Familienteilnehmer und Kliniker berichten, dass Nebenwirkungen überschaubar sind.

Hypothese Nr. 2: Symptomverbesserung. Jugendliche mit hoher Einhaltung der 16-wöchigen Keto-Diät haben eine signifikante Verringerung der bipolaren depressiven Symptome von der Ausgangswert bis zur Fertigstellung der 16-wöchigen Ernährung ohne gleichzeitige Erhöhung der hypomanischen Symptome. Die Ermittler erwarten ferner, dass sie eine signifikante Verringerung der Stimmungsinstabilität und die Erhöhung der globalen Bewertung der Funktionswerte (auf 1-100) aufweisen werden.

Hypothese Nr. 3. Stoffwechselindikatoren. Jugendliche mit hoher Einhaltung der Keto-Diät zeigen eine signifikante Verbesserung der Stoffwechselindikatoren (z. B. Insulinresistenz und Glukosewerte (HOMA-IR), Entzündungsmarker (z. B. CRP) und kognitive (Exekutiv), die von der Grundlinie bis zum Ende der Behandlung funktionieren.

Hintergrund und Bedeutung

Bipolare Spektrumstörungen (BSDs) betreffen ungefähr 2,5% der Kinder und Jugendlichen weltweit. Jugendliche mit BSDs haben ein hohes Risiko für wiederkehrende Krankheitskurse und eine schlechte psychosoziale Funktionsweise, selbst wenn die Pharmakotherapie erhalten wird. Bei der Behandlung mit Standard -Stimmungsstabilisatoren oder Antipsychotika erholen sich nur 43% der Jugendlichen mit bipolarer I -Störungen im Jahr nach einer manischen Krankenhaus -Episode. 54% haben Krankheitsrezidive und bis zu 1 von 3 sind refraktär behandelt. Darüber hinaus sind nur 35% während des Jahres nach dem Krankenhaus mit verschriebenen Medikamenten eingehalten. Die Ermittler benötigen effektivere und besser verträgliche Interventionen für Jugendliche mit bipolarer I oder II-Störung sowie für das bipolare Spektrum, die dem Risiko ausgesetzt sind, eine vollständige bipolare I- oder II-Störung in vollem Umfang zu entwickeln (d. H. Andere spezifizierte bipolare Störungen, wobei sich Major-Depressive mit Wiederholungspflichten von Unterthresoldaten oder Hypomatanen abtauschen). Das Ziel der frühen Intervention für BSD besteht darin, Jugendliche aus bestehenden depressiven Episoden vollständig zu stabilisieren, Rezidive zu verhindern und die individuelle Funktionen zu verbessern.

Depression ist das primäre, ungedeckte Problem der meisten Patienten mit BSD, unabhängig vom Alter. Erwachsene und Jugendliche mit bipolarer I oder II verbringen dreimal so viele Wochen in ihrem Leben in depressiven Episoden im Vergleich zu manischen oder hypomanischen Episoden. Eine unterbehandelte Depression ist der stärkste Prädiktor für kognitive, metabolische und funktionelle Beeinträchtigungen, die mit der Störung verbunden sind, einschließlich Selbstmordgedanken/Verhalten, Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen; und akademische, berufliche oder soziale Behinderung. Manisch, gemischt (depressiv und hypomanisch/manisch), und hypomanische Symptome und Episoden sind ebenfalls sehr störend und beeinträchtigen für die Jugend. Die meisten Antipsychotika- und Stimmungsstabilisierungsmittel sind bei der Behandlung von manischen Episoden wirksamer als depressive oder gemischte Präsentationen, sind aber auch mit metabolischen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Fettleibigkeit verbunden. Offensichtlich benötigen die Forscher wirksamere Behandlungen für bipolare Depressionen und gemischte Phasen (depressive und hypomanische/manische) Präsentationen in Jugendlichen.

Was kann getan werden? Jugendliche mit BSD werden normalerweise mit Lithium-, Lamotrigin- oder Antipsychotika (SGAs) wie Lurasidon (Latuda) oder Aripiprazol (Abilify) behandelt. Alle SGAs sind mit metabolischen Nebenwirkungen assoziiert, obwohl einige (z. B. Lurasidon) weniger metabolische Nebenwirkungen verursachen als andere (z. B. Olanzapin). In den ersten zwei Jahren der Studie des Kinder- und Jugendbipolarnetzwerks (Kabine) (IRB-22-0309) implementierten die Forscher systematische pharmakologische Algorithmen für die Wahl der primären und sekundären Wirkstoffe, Anpassungsdosis, Kombination von Wirkstoffen und Verwendung von Zusatzbehandlungen, um Nebenwirkungen (zum Beispiel Metformin) in Jugendlichen mit Bipolar-Depressionen oder Hyprikationen zu behandeln. In der Kabinenstudie bestand unter fachkundigen Psychiatern eine erhebliche Vereinbarung darüber, welche Medikamente die erste und zweite Wahl für bipolare Depressionen, Manie und gemischte Phasen waren, ob bipolarer I, II oder andere im Subtyp festgelegte. Trotzdem ist uns aus diesem und vielen anderen Studien klar, dass ein großer Anteil der Jugendlichen mit BSDs nicht allein auf evidenzbasierte Medikamente reagiert.

Jugendliche mit oder gefährdet für BSD haben wahrscheinlich einen langen Behandlungskurs vor sich und Herausforderungen mit Genesung. Das Testen, ob die ketogene Therapie - neben der Pharmakotherapie - bei der Stabilisierung von depressiven oder gemischten Symptomen dazu beitragen kann, die kognitive und metabolische Funktionen bei Jugendlichen mit BSD zu verbessern, ist von erheblicher Bedeutung der öffentlichen Gesundheit. Um die Wirksamkeit der KETO -Therapie in Kombination mit der Pharmakotherapie zu testen, müssen die Forscher mit einer offenen Studie beginnen, um die Verträglichkeit, Machbarkeit und die Adhärenzraten zu testen und festzustellen, ob es klinische Vorteile gibt, die die Bewertung in einer randomisierten kontrollierten Studie rechtfertigen.

Ernährung und Ernährung Wie ist die Rolle von Ernährung und Ernährung bei der Bemühungen, Stimmungs -Episoden bei bipolaren Jugendlichen zu stabilisieren? Es gibt wachsende Hinweise darauf, dass ketogene Diäten mit der Verbesserung der Stimmungsverbesserung bei bipolaren Patienten bei Erwachsenen und einer Verringerung der Anfälle bei Kindern mit Behandlungsrefraktär-Epilepsie verbunden sind. Wie bei Epilepsie sind BSDs mit Neuroinflammation und oxidativem Stress verbunden. Die ketogene Ernährung arbeitet durch die Stärkung der antioxidativen Abwehrkräfte, die Verbesserung der Mitochondrienfunktion und die Regulierung entzündlicher Gene.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass ketogene Diäten mit Verbesserungen der Exekutivfunktion bei älteren Patienten verbunden sind - verbessertes Arbeitsgedächtnis, Planungsfähigkeit, geistige Flexibilität und Selbstkontrolle. Die Funktionsweise von Exekutiven ist bei bipolarer Störung beeinträchtigt und ist häufig zu beweisen, selbst wenn sich Einzelpersonen nicht in einer Stimmungs -Episode befinden. Ob ketogene Diäten die Funktionsweise der Führungskräfte bei psychiatrischen Patienten verbessern, wurde nicht angemessen getestet.

Wichtig ist, dass ketogene oder andere Ernährungspläne in Jugendlichen mit BSDs nie systematisch getestet wurden. Diese Studie bietet eine einzigartige Gelegenheit, die stimmungsstabilisierenden Wirkungen einer zusätzlichen ketogenen Therapie zu testen und zu identifizieren, welche Untergruppen bipolarer Jugendlicher optimal darauf reagieren. Die Ermittler nehmen an, dass Jugendliche mit 16 Wochen offener Versuch mit bipolarer Störung eine wesentliche Stimmungsverbesserung auf die Kombination von Standard-Pharmakotherapie und ketogenen Diäten zeigen werden. In Sekundäranalysen werden die Forscher untersuchen, ob die Einhaltung der Ernährung (z. B. Tage in der Ketose, wie durch tägliche Blutketosewerte und Schätzungen von Grams von konsumierten Kohlenhydraten angezeigt) mit der Verbesserung der Stimmung und der kognitiven Funktionen über 16 Wochen korreliert.

Jugendliche mit BSDs tendieren dazu, in Stoffwechselindizes wie BMI eine höhere Beeinträchtigung zu haben als in ihren Alterskollegen. Jugendliche mit beeinträchtigter Stoffwechselfunktion haben wahrscheinlich auch eine schlechtere Funktionsweise von Führungskräften. Obwohl der Gewichtsverlust nicht der Zweck der Keto-Therapie ist, ist T möglich, dass die Untergruppe von Jugendlichen mit beeinträchtigter Stoffwechselfunktion im frühen Einsatz BD den symptomartigen Nutzen und die kognitive Verbesserung mit ketogenen Diäten zeigt. Tatsächlich ergab eine 12-wöchige Studie in übergewichtigen Teenagern, dass eine hohe Fett mit kohlenhydratarmen Diät mit kohlenhydratartigen Diät mit einem höheren Gewichtsverlust als mit einer fettarmen Diät und einer stärkeren Verbesserung des HDL-C- und Triglyceridspiegels verbunden war. In Sekundäranalysen werden die Forscher die Auswirkungen einer ketogenen Diät auf BMI und Executive -Funktionen über 16 Wochen untersuchen.

Forschungsdesign und -methoden: Studienphasen

Diese Studie ist in vier Stufen wie folgt unterteilt, wobei weitere Details zu den Schritten und verantwortungsbewussten Mitarbeitern in Tabelle 1 festgestellt sind:

Phase I (insgesamt ~ 4 Wochen): Die Aufnahmephase, in der der potenzielle Teilnehmer telefonisch untersucht wird, für die Studie zugestimmt und eine Batterie von diagnostischen und biologischen Assays verabreicht, um die Studie zu bestimmen.

Phase II (insgesamt 2-3 Wochen): Die Vorbereitungsphase, in der die Jugend in der ersten Woche, zwei in der zweiten und 3 in der dritten, zwei Mahlzeiten/Tag-Keto-Programm, zwei Keto-Mahlzeiten pro Tag, "auf das volle Keto-Programm mit einer Keto-Mahlzeit)" rampen ". Die Jugend wird in dieser Phase auch eine Vorbehandlungsbatterie aus Symptom-, Funktions- und neuropsychologischen Maßnahmen abschließen (Interviews und Selbstberichtsumfragen).

Phase III (insgesamt 16 Wochen): Die Keto -Therapie -Studie.

Phase IV (1 Woche): Die schließende Bewertung und Feedback -Phase.