Approccio dietetico chetogenico della rete bipolare infantile al disturbo bipolare negli adolescenti (CBN Keto)

Sito PIS David Miklowitz, Ph.D., illustre professore di psichiatria, Università della California, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. e Boris Birmaher, MD, Università di Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (Sito PI), Melissa Batt, MD (Co-PI) e Aimee Sullivan, PhD, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (sito PI) e L. Rodrigo Patino Duran, MD (Co-PI), Università di Cincinnati College of Medicine

Fase 1: periodo di assunzione e valutazioni pre-trattamento

Durante il periodo di assunzione di circa 4 settimane (Fase I) gli investigatori condurranno una valutazione psichiatrica e medica del bambino per determinare se il giovane soddisfa l'idoneità diagnostica, sintomo e keto e la dieta è coerente con gli obiettivi di salute dei giovani.

Fase I: fasi di fase di valutazione

1. Uno schermo iniziale sarà completato con potenziali giovani partecipanti adulti o uno o più genitori o tutori legali per potenziali partecipanti minori. Se rimangono potenzialmente idonei e interessati, saranno invitati a venire in clinica per il processo di consenso. Se un minore ha due genitori o tutori con diritti legali per il processo decisionale sanitario, entrambi i genitori devono firmare i consensi.
2. Se i giovani e i loro genitori consenso/consenso, passano alla valutazione psichiatrica di fase 1 (intervista diagnostica, valutazione dei sintomi, storia psichiatrica e medica) con uno psicologo e psichiatra di studio
3. Famiglie e giovani andranno al Centro di ricerca clinica e traslazionale dell'UCLA (CTRC) per la venipuntura e un campione di urina. I sorteggi di sangue saranno eseguiti da tecnici certificati di flebotomia o infermieri registrati. Gli esami del sangue di assunzione richiesti prima di iniziare le diete cheto includono lipidi, insulina, glucosio, test dell'ormone stimolante la tiroide, A1C e colesterolo (vedere la Tabella 2 per un elenco completo); Il volume del sangue totale da raccogliere all'assunzione è poco meno di 2 cucchiai)
4. Le famiglie e i giovani incontreranno lo studio dietista (Denise Potter, RDN o il suo designato) che (a) eseguirà una valutazione separata dell'ammissibilità del bambino per lo studio e (b) fornirà istruzione sulla dieta (ad esempio, benefici previsti ed effetti collaterali, l'importanza di regolari valutazioni chetoni). I medici di studio (psichiatri, psicologi e dietisti) determineranno congiuntamente l'idoneità dei giovani in termini di diagnosi, stato dei sintomi e salute per l'inizio della terapia cheto, che inizia nella fase II.
5. If youth is eligible for ketogenic therapy and decides to continue, they will be invited to continue and to next meet with a study therapist (e.g., psychologist, social worker, MH counselor) for (a) a 45-60 min family psychoeducation session concerning how to cope with BSDs (for example, how to recognize prodromal symptoms of mania and work with the treatment team to prevent recurrences) and the role of nutrition; e (b) una sessione individuale di 45 minuti per i giovani (sessioni di "potenziamento motivazionale") per esplorare gli obiettivi, i valori e la motivazione relativi alla salute dei giovani per iniziare e completare la fase dietetica.

Seguendo le linee guida per le migliori pratiche per il trattamento dei partecipanti al disturbo bipolare verranno assegnati a uno psichiatra di studio con esperienza in disturbi umore pediatrici per la loro consultazione iniziale di farmaci. Durante il processo Keto di 16 settimane, lo psichiatra esaminerà i risultati di laboratorio e testerà i risultati e incontrerà giovani/genitori almeno mensilmente per supervisionare la sicurezza dei farmaci prescritti. Lo psichiatra lavorerà per stabilizzare i giovani sui farmaci psichiatrici prima dell'inizio della terapia dietetica nella fase II. Tuttavia, questo non è uno studio psicofarmacologia: i giovani non sono tenuti ad avviare o fermare alcun farmaco a partecipare alla fase keto (ii) dello studio. Durante le visite mensili, gli psichiatri aiuteranno i partecipanti ad affrontare eventuali effetti collaterali o problemi di sicurezza, tra cui apportare modifiche ai farmaci clinicamente necessari (ad esempio, aumentando la dose di uno stabilizzatore dell'umore per trattare la depressione). Gli psichiatri si coordinano con il dietista registrato dello studio e altri professionisti delle cure pertinenti (ad esempio, il GP dei giovani) se necessario. Questo piano per l'assistenza psichiatra si allinea con le linee guida per le migliori pratiche per i giovani con BSD.

Fase II: preparazione chetogenica e "rampa"

Una volta che i giovani e i genitori hanno acconsentito allo studio e sono stati determinati ad essere ammissibili alla terapia cheto, la fase II inizierà con un periodo di 2-3 settimane di adattamento della dieta o "aumento". Durante questo periodo di 2-3 settimane, si incontreranno con il dietista settimanale per discutere alcune semplici ricette di keto (ad esempio, a pranzo) e risolvere i problemi riguardo agli ostacoli all'implementazione della dieta. Questo periodo aiuta a ridurre la probabilità di effetti collaterali dalla transizione nella dieta (ad es. Influenza cheto) facilitando il partecipante allo stato a basso contenuto di carboidrati e facendoli abituare alle valutazioni del chetone del sangue auto-somministrate. Ciò si ottiene, ad esempio, tagliando lo zucchero e introducendo ogni giorno un singolo pasto cheto autoprodotto per una settimana, e poi due pasti cheto nella seconda settimana e tre nel terzo. Prima di iniziare la dieta ufficiale, i partecipanti completeranno una valutazione pre-dieta dei sintomi dell'umore, il funzionamento psicosociale, le indagini e brevi test neuropsicologici. Sceglieranno anche foto dei loro pasti e snack per 3 giorni prima della fase III (da caricare in una cartella in scatola conforme all'HIPAA e condiviso con il dietista e il team di studio). Se la gioventù si è adattata bene durante il periodo di aumento, verrà avviato lo studio della terapia dietetica (Fase III) e inizierà l'orologio della terapia dietetica di 16 settimane.

Fase III. Studio di terapia cheto

Durante la fase di terapia del keto (16 settimane), il dietista aiuterà i pasti cheto per la famiglia e la gioventù del fattore 75 (un servizio di consegna di cibo), con aggiustamenti fatti, se necessario, dalle sessioni settimanali di coaching dietetico. La dieta cheto prescritta si allinea con le linee guida pratiche del gruppo di studio sulla dieta chetogenica internazionale per i giovani. La famiglia può scegliere di acquistare i propri generi alimentari e cucinare i propri pasti cheto per i giovani piuttosto che consegnare i pasti, e in tal caso saranno compensati per la spesa su una base giornaliera dallo studio. Il dietista monitorerà l'assunzione dietetica della gioventù, il chetone del sangue basale e i valori lipidici/colesterolo/insulina/glucosio e potenziali effetti collaterali dietetici durante le visite settimanali. Alla gioventù è chiesto di fare un esame del sangue auto-somministrato quotidiano (impricco di impianto digitale) usando un metro "keto mojo" fornito loro, che tabulerà il livello di chetoni e glucosio. Queste letture saranno inserite in un server conforme a HIPAA e accessibili dal dietista e dal team di ricerca dello studio. Le letture ripetute aiuteranno a determinare se il giovane raggiunge e mantiene uno stato di chetosi, che è l'obiettivo delle diete chetogeniche.

I giovani tornerà al laboratorio CTRC per un ripetuto esame del sangue (glucosio, lipidi, marcatori infiammatori, ecc.; Vedi la Tabella 2 per l'elenco completo dei test) a 8 settimane (metà del trattamento) e 16 settimane (fine dello studio) in modo che il dietista e lo psichiatra possano tracciare la salute e la risposta della gioventù alla dieta. I valutatori indipendenti intervisteranno i partecipanti ogni 4 settimane attraverso lo studio di 16 settimane per i sintomi (ad es. Depressione, mania, ansia, instabilità dell'umore) e funzionamento psicosociale.

Fase IV: valutazioni post-trattamento

Alla fine dello studio KETO di 16 settimane, verrà condotta una valutazione post-trattamento con le stesse misure (valutazioni dei sintomi, funzionamento neuropsicologico, funzionamento psicosociale) eseguita all'assunzione. I partecipanti saranno compensati per il completamento di tutte le misure di ricerca.

Obiettivi specifici

Ipotesi n. 1: aderenza alla dieta e tolleranza. Si stima che 60 giovani (15 per sito) in stati depressi o misti bipolari (depressi con sintomi ipomanici o maniacali) saranno eliminati per l'inizio della dieta cheto di 16 settimane a seguito di un periodo iniziale di valutazione e preparazione dell'assunzione di 4-6 settimane. Gli investigatori prevedono che 40 (10 per sito) completeranno lo studio di terapia cheto di 16 settimane e la post-valutazione. Gli investigatori valuteranno la percentuale di giovani che mantengono la chetosi, misurati attraverso (a) saggi di chetone a sangue giornaliero utilizzando il dispositivo Keto Mojo, un kit di chetone e glucosio abilitato Bluetooth e (b) fotografie di assunzione di cibo (pasti, bevande e snack) un giorno a settimana. Gli investigatori valuteranno la tolleranza alla dieta e la sicurezza attraverso il calcolo della percentuale di giovani che soggiornano sulla dieta, sui rapporti dei genitori e dei giovani sugli effetti collaterali e nei questionari di effetto collaterale raccolti con dietisti e indipendenti. Gli investigatori ipotizzano che con un coaching appropriato, gli investigatori osserveranno tassi di conformità della dieta cheto del 70-80%. Gli investigatori ipotizzano che la dieta sarà sufficientemente tollerata, con i partecipanti alla famiglia e i medici che riportano che gli effetti collaterali sono gestibili.

Ipotesi n. 2: miglioramento dei sintomi. I giovani con elevata conformità alla dieta cheto di 16 settimane avranno riduzioni significative dei sintomi depressivi bipolari dal basale al completamento della dieta di 16 settimane, senza concomitanti aumenti dei sintomi ipomanici. Gli investigatori prevedono inoltre che mostreranno riduzioni significative dell'instabilità dell'umore e aumenti della valutazione globale dei punteggi funzionanti (classificati su una scala 1-100).

Ipotesi n. 3. Indicatori metabolici. I giovani con elevata conformità con la dieta KETO mostreranno un significativo miglioramento pre-post-trattamento negli indicatori metabolici (ad esempio, resistenza all'insulina e valori di glucosio (HOMA-IR), marcatori infiammatori (ad esempio, CRP) e funzionamento cognitivo (esecutivo) dal basale alla fine del trattamento.

Background e significato

I disturbi dello spettro bipolare (BSD) colpiscono circa il 2,5% dei bambini e degli adolescenti in tutto il mondo. I giovani con BSD sono ad alto rischio per corsi ricorrenti di malattia e scarso funzionamento psicosociale anche quando ricevono farmacoterapia. Se trattati con stabilizzatori dell'umore standard o antipsicotici, solo il 43% degli adolescenti con disturbo bipolare I si riprende nell'anno successivo a un episodio maniacale ospedalizzato; Il 54% ha recidive di malattia e fino a 1 su 3 sono refrattari del trattamento. Inoltre, solo il 35% è aderente ai farmaci prescritti durante l'anno post-ospedaliero. Gli investigatori hanno bisogno di interventi più efficaci e più tollerati per i giovani con disturbo bipolare I o II, nonché quelli dello spettro bipolare che sono a rischio di sviluppare un disturbo bipolare I o II a piena regola (ipomania). Gli obiettivi dell'intervento precoce per BSD sono di stabilizzare completamente i giovani dagli episodi depressivi esistenti, prevenire le recidive e migliorare il funzionamento individuale.

La depressione è la principale preoccupazione insoddisfatta della maggior parte dei pazienti con BSD, indipendentemente dall'età. I pazienti adulti e giovani con bipolare I o II trascorrono tre volte più settimane nella loro vita in episodi depressivi rispetto agli episodi maniacali o ipomanici. La depressione sottosuota è il predittore più forte di alterazioni cognitive, metaboliche e funzionali associate al disturbo, compresi i pensieri/comportamenti suicidi, l'attenzione e le menomazioni della memoria; e disabilità accademica, professionale o sociale. I sintomi ed episodi e episodi e episodi maniacali, misti (depressivi e ipomanici) e ipomanici sono anche molto dirompenti e compromettenti per i giovani. La maggior parte degli agenti antipsicotici e stabilizzanti dell'umore sono più efficaci nel trattamento di episodi maniacali rispetto alle presentazioni depressive o miste, ma sono anche associate a effetti collaterali metabolici come l'aumento di peso e l'obesità. Chiaramente, gli investigatori hanno bisogno di trattamenti più efficaci per la depressione bipolare e le presentazioni miste (depressive e ipomaniche/maniacali) in gioventù.

Cosa si può fare? I giovani con BSD sono generalmente trattati con litio, lamotrigina o agenti antipsicotici di seconda generazione (SGA) come lurasidone (labada) o aripipazolo (Abilify). Tutti gli SGA sono associati a effetti collaterali metabolici, sebbene alcuni (ad es. Lurasidone) causino meno effetti collaterali metabolici rispetto ad altri (ad esempio olanzapina). Nei primi due anni dello studio della rete bipolare (IRB-22-0309), gli investigatori hanno implementato algoritmi farmacologici sistematici per la scelta degli agenti primari e secondari, che regolano i dosaggi, combinando agenti e usando trattamenti aggiuntivi per affrontare gli effetti collaterali (ad esempio, metformina) in giovani con depressione bipolare o ipo/mania. Nello studio della cabina, vi è stato un accordo sostanziale tra gli esperti psichiatri su quali farmaci fossero scelte di prima e seconda linea per la depressione bipolare, la mania e le fasi miste, sia bipolari I, II o altri specificati nel sottotipo. Tuttavia, da questo e da molti altri studi ci è chiaro che una grande percentuale di giovani con BSD non risponde adeguatamente ai soli farmaci basati sull'evidenza.

I giovani con o a rischio di BSD probabilmente avranno un lungo corso di trattamento davanti a loro e sfide con il recupero. Testare se la terapia chetogenica - somministrata in aggiunta alla farmacoterapia - può aiutare a stabilizzare i sintomi depressivi o misti e migliorare il funzionamento cognitivo e metabolico nei giovani con BSD è di significativa importanza di salute pubblica. Per testare l'efficacia della terapia cheto combinata con la farmacoterapia, gli investigatori devono iniziare con una sperimentazione aperta per testare la tollerabilità, la fattibilità e i tassi di aderenza e per determinare se ci sono benefici clinici che giustificano la valutazione in uno studio controllato randomizzato.

Dieta e nutrizione Qual è il ruolo della dieta e della nutrizione nello sforzo di stabilizzare gli episodi dell'umore nei giovani bipolari? Vi sono prove crescenti che le diete chetogeniche sono associate al miglioramento dell'umore nei pazienti bipolari adulti e alle riduzioni delle convulsioni nei bambini con epilessia refrattaria del trattamento. Come nell'epilessia, i BSD sono associati alla neuroinfiammazione e allo stress ossidativo. La dieta chetogenica opera rafforzando le difese antiossidanti, migliorando la funzione mitocondriale e regolando i geni infiammatori.

Vi sono prove crescenti che le diete chetogeniche sono associate a miglioramenti nel funzionamento esecutivo nei pazienti anziani: la memoria di lavoro migliorata, la capacità di pianificazione, la flessibilità mentale e l'autocontrollo. Il funzionamento esecutivo è compromesso nel disturbo bipolare ed è spesso in evidenza anche quando gli individui non sono in un episodio dell'umore. Se le diete chetogeniche migliorano il funzionamento esecutivo nei pazienti psichiatrici non è stato adeguatamente testato.

È importante sottolineare che i piani chetogenici o altri nutrizionali non sono mai stati testati sistematicamente nei giovani con BSD. Questo studio offre un'opportunità unica per testare gli effetti stabilizzanti dell'umore della terapia chetogenica aggiuntiva e identificare quali sottogruppi di giovani bipolari rispondono in modo ottimale. Gli investigatori ipotizzano che in una prova aperta di 16 settimane i giovani con disturbo bipolare mostreranno un sostanziale miglioramento dell'umore alla combinazione di farmacoterapia standard di cura e diete chetogeniche. Nelle analisi secondarie, gli investigatori esploreranno se l'adesione alla dieta (ad esempio, giorni nella chetosi, come indicato dai valori quotidiani della chetosi del sangue e dalle stime dei grammi di carboidrati consumati) è correlata con i livelli di miglioramento dell'umore e il funzionamento cognitivo in 16 settimane.

I giovani con BSD tendono ad avere più perdita di valore negli indici metabolici come l'IMC rispetto ai loro compagni di età. Gli adolescenti con funzionamento metabolico alterato hanno anche un funzionamento esecutivo più povero. Sebbene la perdita di peso non sia lo scopo della terapia cheto, T è possibile che nel BD ad esordio precoce, il sottogruppo di giovani con funzionamento metabolico alterato mostrerà il beneficio più sintomo e il miglioramento cognitivo con le diete chetogeniche. In effetti, uno studio di 12 settimane sugli adolescenti in sovrappeso ha scoperto che una dieta ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di carboidrati era associata a una maggiore perdita di peso rispetto a una dieta a basso contenuto di grassi e a un maggiore miglioramento dei livelli di HDL-C e trigliceridi. Nelle analisi secondarie gli investigatori esploreranno gli effetti di una dieta chetogenica sull'IMC e sul funzionamento esecutivo per 16 settimane.

Progettazione e metodi di ricerca: fasi di studio

Questo studio è diviso in quattro fasi come segue, con maggiori dettagli sui passaggi e il personale responsabile notato nella Tabella 1:

Fase I (~ 4 settimane in totale): la fase di aspirazione, in cui il potenziale partecipante viene sottoposto a screening per telefono, acconsentito allo studio e ha somministrato una batteria di test diagnostici e biologici per determinare l'ammissibilità allo studio.

Fase II (2-3 settimane in totale): la fase preparatoria pre-cheto, in cui i giovani "aumentano" al programma completo di 3 pasti/giorno mangiando un pasto cheto al giorno nella prima settimana, due nella seconda e 3 nel terzo. I giovani completeranno anche una batteria di pretrattamento di sintomi, funzionamento e misure neuropsicologiche in questa fase (interviste e sondaggi di auto-report).

Fase III (16 settimane in totale): la sperimentazione di terapia cheto.

Fase IV (1 settimana): fase di valutazione e feedback di chiusura.