Bipolair netwerkketogene dieetbenadering van kinderen bij bipolaire stoornis bij adolescenten (CBN Keto)

Site Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinguished Professor of Psychiatry, University of California, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. en Boris Birmaher, MD, University of Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (site PI), Melissa Batt, MD (Co-Pi) en Aimee Sullivan, PhD, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (site PI) en L. Rodrigo Patino Duran, MD (Co-Pi), University of Cincinnati College of Medicine

Fase 1: Innamesperiode en beoordelingen voor de behandeling

Tijdens de innamesperiode van ongeveer 4 weken (fase I) zullen de onderzoekers een psychiatrische en medische evaluatie van het kind uitvoeren om te bepalen of de jeugd voldoet aan diagnostisch, symptoom en keto-proef in aanmerking komen en het dieet consistent zijn met de gezondheidsdoelen van de jeugd.

Fase I: evaluatiefase stappen

1. Een eerste telefoonscherm wordt voltooid met potentiële jonge volwassen deelnemers, of een of meer ouders of wettelijke voogden voor potentiële kleine deelnemers. Als ze potentieel in aanmerking komen en geïnteresseerd blijven, worden ze uitgenodigd om naar de kliniek te komen voor het instemmingsproces. Als een minderjarige twee ouders of voogden heeft met wettelijke rechten op de besluitvorming van de gezondheidszorg, moeten beide ouders toestemming ondertekenen.
2. Als jeugd en hun ouder (s) instemming/toestemming, zullen ze doorgaan naar fase 1 psychiatrische evaluatie (diagnostisch interview, symptoombeoordeling, psychiatrische en medische geschiedenis) met een onderzoekspsycholoog en psychiater
3. Families en jongeren gaan naar het UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC) voor Venipunctuur en een urinemonster. Bloedafnames worden uitgevoerd door gecertificeerde flebotomietechnici of geregistreerde verpleegkundigen. Inlaatbloedtesten vereist voorafgaand aan het starten van keto-diëten omvatten lipiden, insuline, glucose, schildklierstimulerende hormoontest, A1C en cholesterol (zie tabel 2 voor een complete lijst); Het totale bloedvolume dat bij intake moet worden verzameld, is iets minder dan 2 eetlepels)
4. Gezinnen en jongeren zullen vervolgens de studie -diëtist (Denise Potter, RDN of haar aangestelde) ontmoeten die (a) een afzonderlijke beoordeling van de geschiktheid van het kind voor het onderzoek zullen uitvoeren en (b) onderwijs zullen bieden over het dieet (bijvoorbeeld verwachte voordelen en bijwerkingen, het belang van reguliere ketonbeoordelingen). Studieartikelen (psychiaters, psychologen en diëtisten) zullen gezamenlijk de geschiktheid van de jeugd bepalen in termen van diagnose, symptoomstatus en gezondheid voor de start van ketotherapie, die begint in fase II.
5. If youth is eligible for ketogenic therapy and decides to continue, they will be invited to continue and to next meet with a study therapist (e.g., psychologist, social worker, MH counselor) for (a) a 45-60 min family psychoeducation session concerning how to cope with BSDs (for example, how to recognize prodromal symptoms of mania and work with the treatment team to prevent recurrences) and the role of nutrition; en (b) een individuele sessie van 45 minuten voor de jeugd ("motiverende verbetering" -sessies) om de gezondheidsgerelateerde doelen, waarden en motivatie van de jeugd te verkennen voor het initiëren en voltooien van de dieetfase.

In navolging van de richtlijnen voor best practices voor de behandeling van deelnemers aan bipolaire stoornis wordt een studiepsychiater toegewezen met expertise in pediatrische stemmingsstoornissen voor hun eerste medicatieconsult. Tijdens de 16 weken durende keto-proef zal de psychiater lab en testresultaten beoordelen en jeugd/ouders minstens maandelijks ontmoeten om toezicht te houden op de veiligheid van voorgeschreven medicijnen. De psychiater zal werken aan het stabiliseren van de jeugd over psychiatrische medicijnen voorafgaand aan de start van dieettherapie in fase II. Dit is echter geen psychofarmacologiestudie: jongeren zijn niet verplicht om medicijnen te starten of te stoppen om deel te nemen aan de keto -fase (II) van het onderzoek. Tijdens de maandelijkse bezoeken zullen psychiaters deelnemers helpen bij het aanpakken van bijwerkingen of veiligheidsproblemen, inclusief het maken van klinisch noodzakelijke medicatie -aanpassingen (bijvoorbeeld het verhogen van de dosis van een stemmingsstabilisator om depressie te behandelen). Psychiaters zullen coördineren met de geregistreerde diëtist van de studie en andere relevante zorgprofessionals (bijvoorbeeld de huisarts van de jeugd) indien nodig. Dit plan voor psychiaterzorg komt overeen met de richtlijnen voor best practices voor jongeren met BSD's.

Fase II: ketogene bereiding en "opsnijen"

Zodra de jeugd en ouders hebben ingestemd met de studie en vastbesloten zijn in aanmerking te komen voor ketotherapie, begint fase II met een periode van 2-3 week van dieetaanpassing of "oploopt". Tijdens deze periode van 2-3 weken zullen ze de diëtistische wekelijks ontmoeten om enkele eenvoudige keto-recepten te bespreken (bijvoorbeeld voor de lunch) en probleemoplossing met betrekking tot belemmeringen voor de implementatie van het dieet. Deze periode helpt de kans op bijwerkingen van de overgang in het dieet (bijvoorbeeld keto-griep) te verminderen door de deelnemer te verlichten in de lage koolhydratenstaat en ze te laten wennen aan zelf toegediende bloedketonbeoordelingen. Dit wordt bijvoorbeeld bereikt door suiker uit te snijden en een week een enkele zelfbereide keto-maaltijd te introduceren gedurende een week, en vervolgens twee keto-maaltijden in de tweede week, en drie in de derde. Voordat de officiële dieet begint, zullen deelnemers een pre-dieet beoordeling van stemmingssymptomen, psychosociaal functioneren, enquêtes en korte neuropsychologische tests voltooien. Ze zullen ook 3 dagen voorafgaand aan fase III foto's maken van hun maaltijden en snacks (om te worden geüpload naar een HIPAA-conforme doosmap en gedeeld met het diëtist en het studieteam). Als de jeugd zich tijdens de verhogingsperiode goed heeft aangepast, wordt de onderzoekstherapie-studie (fase III) gestart en zal de klok van 16 weken dieetherapie beginnen.

Fase III. Keto -therapieonderzoek

Tijdens de Keto -therapie -fase (16 weken) zal de diëtist de familie- en jeugdbestelling keto -maaltijden helpen bij factor 75 (een service voor voedselbezorging), met aanpassingen zoals nodig uit wekelijkse diëtistische coachingsessies. Het voorgeschreven Keto -dieet komt overeen met de praktijkrichtlijnen van de internationale ketogene dieetstudiegroep voor jongeren. De familie kan ervoor kiezen om hun eigen boodschappen te kopen en hun eigen keto -maaltijden voor de jeugd te koken in plaats van de maaltijden te laten bezorgen, en als dat zo is, worden ze per dag gecompenseerd voor boodschappen per dag door het onderzoek. De diëtist zal de inname van de jeugd, de baseline bloedketon en lipide/cholesterol/insuline/glucosewaarden en potentiële bijwerkingen in de voeding bij wekelijkse bezoeken controleren. De jeugd wordt gevraagd om een ​​dagelijkse zelfbeheerde bloedtest (FingerPrick) te nemen met behulp van een "keto mojo" -meter die aan hen is verstrekt, die het niveau van ketonen en glucose in tabelvorm zal geven. Deze metingen zullen worden ingevoerd in een HIPAA-compatibele server en toegankelijk door het studie-diëtist en onderzoeksteam. De herhaalde metingen zullen helpen bepalen of de jeugd een staat van ketose bereikt en handhaaft, wat het doel is van ketogene diëten.

De jeugd keert terug naar het CTRC-lab voor een herhaalde bloedtest (glucose, lipiden, inflammatoire markers, enz.; Zie tabel 2 voor volledige lijst van tests) na 8 weken (middenbehandeling) en 16 weken (einde van de studie) zodat de diëtist en psychiatrist de gezondheid en respons van de jeugd op het dieet kunnen volgen. Onafhankelijke evaluatoren zullen de deelnemers om de 4 weken door het onderzoek van 16 weken interviewen voor symptomen (bijv. Depressie, manie, angst, stemmingsinstabiliteit) en psychosociaal functioneren.

Fase IV: beoordelingen na de behandeling

Aan het einde van de 16 weken durende keto-studie zal een evaluatie na de behandeling worden uitgevoerd met dezelfde maatregelen (symptoombeoordelingen, neuropsychologisch functioneren, psychosociaal functioneren) gedaan bij inlaat. Deelnemers worden gecompenseerd voor het voltooien van alle onderzoeksmaatregelen.

Specifieke doelen

Hypothese #1: therapietrouw en tolerantie van dieet. Naar schatting 60 jongeren (15 per locatie) in bipolaire depressieve of gemengde toestanden (ingedrukt met hypomanische of manische symptomen) zullen worden gewist voor het begin van het 16-weken keto-dieet na een initiële 4-6 weken durende inlaatbeoordeling en voorbereidingsperiode. De onderzoekers verwachten dat 40 (10 per site) de 16 weken durende keto-therapieonderzoek en post-beoordeling voltooit. De onderzoekers zullen het aandeel jongeren beoordelen dat ketose handhaaft, zoals gemeten door (a) dagelijkse bloedketonbepalingen met behulp van het Keto Mojo-apparaat, een Bluetooth-compatibele keton- en glucose-testkit, en (b) foto's van voedselinname (maaltijden, drankjes en snacks) op een dag per week. De onderzoekers zullen dieettolerantie en veiligheid beoordelen door het berekenen van het aandeel jongeren dat op het dieet blijft, ouder- en jeugdrapporten van bijwerkingen en diëtistische en onafhankelijke evaluator-verzamelde bijwerkingen vragenlijsten. De onderzoekers veronderstellen dat de onderzoekers met de juiste coaching de keto-dieet nalevingspercentages van 70-80%zullen observeren. De onderzoekers veronderstellen dat het dieet voldoende zal worden verdragen, waarbij familiedeelnemers en clinici melden dat bijwerkingen beheersbaar zijn.

Hypothese #2: Symptoomverbetering. Jongeren met een hoge naleving van het 16-weken keto-dieet zullen aanzienlijke verminderingen hebben in bipolaire depressieve symptomen van baseline tot voltooiing van het 16 weken durende dieet, zonder gelijktijdige toename van hypomanische symptomen. De onderzoekers verwachten verder dat ze een aanzienlijke vermindering van de stemmingsinstabiliteit zullen vertonen en een toename van de wereldwijde beoordeling van functionerende scores (beoordeeld op een schaal van 1-100).

Hypothese #3. Metabole indicatoren. Jongeren met een hoge naleving van het keto-dieet zullen een aanzienlijke verbetering van de nabehandeling in metabole indicatoren (bijv. Insulineresistentie en glucosewaarden (HOMA-IR), inflammatoire markers (bijv. CRP) en cognitief (executive (executive) functioneren van baseline tot het einde van de behandeling.

Achtergrond en betekenis

Bipolaire spectrumstoornissen (BSD's) beïnvloeden ongeveer 2,5% van de kinderen en adolescenten wereldwijd. Jeugd met BSD's lopen een hoog risico op terugkerende cursussen van ziekte en slecht psychosociaal functioneren, zelfs bij het ontvangen van farmacotherapie. Wanneer behandeld met standaard stemmingsstabilisatoren of antipsychotica, herstelt slechts 43% van de adolescenten met bipolaire I -stoornis het jaar na een in het ziekenhuis opgenomen manische aflevering; 54% heeft ziekte -recidieven en maar liefst 1 op de 3 zijn vuurvast behandeling. Bovendien houdt slechts 35% zich aan bij voorgeschreven medicijnen tijdens het jaar na het ziekenhuis. De onderzoekers hebben effectievere en beter getolereerde interventies nodig voor jongeren met bipolaire I of II-stoornis, evenals die in het bipolaire spectrum die het risico lopen een volledig geblazen bipolaire I of II-aandoening te ontwikkelen (d.w.z. andere gespecificeerde bipolaire stoornis, met ernstige depressieve episodes die afwisselen van zeldzame perioden van subdreshold mania of hypomania). De doelen van vroege interventie voor BSD zijn om jongeren volledig te stabiliseren van bestaande depressieve afleveringen, recidieven te voorkomen en het individuele functioneren te verbeteren.

Depressie is de primaire onvervulde zorg van de meeste patiënten met BSD, ongeacht de leeftijd. Patiënten voor volwassenen en jeugd met bipolaire I of II brengen drie keer zoveel weken in hun leven door in depressieve afleveringen in vergelijking met manische of hypomanische afleveringen. Onderbehandelde depressie is de sterkste voorspeller van cognitieve, metabole en functionele beperkingen geassocieerd met de aandoening, inclusief zelfmoordgedachten/gedrag, aandacht en geheugenstoornissen; en academische, beroepsmatige of sociale handicap. Manisch, gemengd (depressief en hypomanisch/manisch), en hypomanische symptomen en afleveringen zijn ook zeer storend en aantasten voor de jeugd. De meeste antipsychotische en stemmingsstabiliserende middelen zijn effectiever in de behandeling van manische afleveringen dan depressieve of gemengde presentaties, maar worden ook geassocieerd met metabole bijwerkingen zoals gewichtstoename en obesitas. Het is duidelijk dat de onderzoekers effectievere behandelingen nodig hebben voor bipolaire depressie en gemengde fase (depressieve en hypomanische/manische) presentaties in de jeugd.

Wat kan er worden gedaan? Jeugd met BSD wordt meestal behandeld met lithium, lamotrigine of tweede generatie antipsychotische middelen (SGA's) zoals lurasidon (latuda) of aripiprazol (abilify). Alle SGA's worden geassocieerd met metabole bijwerkingen, hoewel sommige (bijv. Lurasidon) minder metabole bijwerkingen veroorzaken dan andere (bijv. Olanzapine). In de eerste twee jaar van het Child and Adolescent Bipolar Network (Cabin) Study (IRB-22-0309) hebben de onderzoekers systematische farmacologische algoritmen geïmplementeerd voor de keuze van primaire en secundaire middelen, het aanpassen van doseringen, combinatie van middelen, door adjunctieve behandelingen om bijwerkingen aan te pakken (bijvoorbeeld metformine) in jeugd met bipolar depressie of hypo/mania. In de cabinestudie was er een aanzienlijke overeenstemming onder deskundige psychiaters over welke medicijnen de eerste en tweedelijns keuzes waren voor bipolaire depressie, manie en gemengde fasen, of het nu bipolair I, II of andere gespecificeerd in subtype werd gespecificeerd. Uit deze en vele andere onderzoeken is het echter duidelijk dat een groot deel van de jongeren met BSD's niet voldoende reageert op evidence-based medicijnen alleen.

Jongeren met of risico op BSD hebben waarschijnlijk een lange behandelingscursus voor hen en uitdagingen met herstel. Testen of ketogene therapie - aanvullend gegeven aan farmacotherapie - kan helpen depressieve of gemengde symptomen te stabiliseren en cognitief en metabolisch functioneren bij jongeren met BSD te verbeteren, is van een aanzienlijk belang van de volksgezondheid. Om de werkzaamheid van keto -therapie in combinatie met farmacotherapie te testen, moeten de onderzoekers beginnen met een open proef om de tolerabiliteit, haalbaarheid en naleving van de therapietrouw te test, en om te bepalen of er klinische voordelen zijn die evaluatie rechtvaardigen in een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Dieet en voeding Wat is de rol van voeding en voeding in de poging om stemmingsafleveringen bij bipolaire jongeren te stabiliseren? Er zijn groeiend bewijs dat ketogene diëten worden geassocieerd met stemmingsverbetering bij volwassen bipolaire patiënten en verminderingen bij aanvallen bij kinderen met behandelings-refractaire epilepsie. Net als bij epilepsie worden BSD's geassocieerd met neuro -ontsteking en oxidatieve stress. Het ketogene dieet werkt door het versterken van antioxidantafweer, het verbeteren van de mitochondriale functie en het reguleren van ontstekingsgenen.

Er is steeds meer bewijs dat ketogene diëten worden geassocieerd met verbeteringen in het functioneren van uitvoerend bij oudere patiënten - verbeterd werkgeheugen, planningsvermogen, mentale flexibiliteit en zelfbeheersing. Executive functioneren is aangetast bij een bipolaire stoornis en is vaak een bewijs, zelfs wanneer individuen geen stemming aflevering hebben. Of ketogene diëten de functionering van het uitvoeren van de leidinggevende bij psychiatrische patiënten verbeteren, is niet adequaat getest.

Belangrijk is dat ketogene of andere voedingsplannen nooit systematisch zijn getest bij jongeren met BSD's. Deze studie biedt een unieke kans om de stemmingsstabiliserende effecten van aanvullende ketogene therapie te testen en te identificeren welke subgroepen van bipolaire jongeren er optimaal op reageren. De onderzoekers veronderstellen dat in een 16-weken open jeugd met een bipolaire stoornis een aanzienlijke stemmingsverbetering zal vertonen op de combinatie van standaard farmacotherapie en ketogene diëten. In secundaire analyses zullen de onderzoekers onderzoeken of de therapietrouw (bijv. Dagen in ketose, zoals aangegeven door dagelijkse bloedketosewaarden en schattingen van gram van koolhydraten die worden geconsumeerd) gecorreleerd met niveaus van verbetering in stemmings- en cognitief functioneren gedurende 16 weken.

Jongeren met BSD's hebben de neiging om meer beperkingen te hebben in metabole indices zoals BMI dan hun leeftijdgenoten. Tieners met een verminderd metabolisch functioneren hebben waarschijnlijk ook een slechtere functionering van de uitvoerende macht. Hoewel gewichtsverlies niet het doel van ketotherapie is, is T mogelijk dat de subgroep van jongeren met een verminderde metabolische functioneren bij vroege BD in vroege aanvang het meest symptoomvoordeel en cognitieve verbetering met ketogene diëten zal vertonen. Een onderzoek van 12 weken bij tieners met overgewicht ontdekte inderdaad dat een vetarbohydraatdieet met een vetrijk vet werd geassocieerd met groter gewichtsverlies dan een vetarm dieet en meer verbetering in HDL-C en triglycerideniveaus. In secundaire analyses zullen de onderzoekers de effecten van een ketogeen dieet op BMI en executive functioneren gedurende 16 weken onderzoeken.

Onderzoeksontwerp en methoden: studiefasen

Deze studie is als volgt in vier fasen verdeeld, met meer details over de stappen en verantwoord personeel opgemerkt in tabel 1:

Fase I (in totaal ~ 4 weken): de inlaatfase, waarbij de potentiële deelnemer telefonisch wordt gescreend, heeft ingestemd met de studie en een batterij van diagnostische en biologische testen heeft toegediend om het in aanmerking te komen voor de studie.

Fase II (in totaal 2-3 weken): de voorbereidende fase pre-keto, waarin de jeugd zal "stijgen" naar het volledige keto-programma van 3 maaltijd/dag door in de eerste week één keto-maaltijd per dag te eten, twee in de tweede en 3 in de derde. De jeugd zal ook een voorbehandelingsbatterij van symptoom, functioneren en neuropsychologische maatregelen voltooien in deze fase (interviews en zelfrapportage-enquêtes).

Fase III (in totaal 16 weken): de Keto -therapiestudie.

Fase IV (1 week): de slotbeoordeling en feedbackfase.