Rede infantil Bipolar Dieta cetogênica Abordagem do transtorno bipolar em adolescentes (CBN Keto)

Site Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinto Professor de Psiquiatria, Universidade da Califórnia, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. e Boris Birmaher, MD, Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh;

Christopher Schneck MD (Site PI), Melissa Batt, MD (Co-PI) e Aimee Sullivan, PhD, Universidade do Colorado Anschutz Campus Médico, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Site PI) e L. Rodrigo Patino Duran, MD (Co-PI), Universidade de Cincinnati College of Medicine

Fase 1: Período de admissão e avaliações de pré-tratamento

Durante o período de ingestão de aproximadamente 4 semanas (Fase I), os pesquisadores conduzirão uma avaliação psiquiátrica e médica da criança para determinar se os jovens atendem à elegibilidade diagnóstica, sintoma e do julgamento de ceto e a dieta é consistente com os objetivos de saúde dos jovens.

Fase I: etapas da fase de avaliação

1. Uma tela de telefone inicial será concluída com potenciais participantes adultos jovens, ou um ou mais pais ou responsáveis ​​legais para potenciais participantes menores. Se eles permanecerem potencialmente elegíveis e interessados, serão convidados a ir à clínica para o processo de consentimento. Se um menor tiver dois pais ou responsáveis ​​com direitos legais à tomada de decisões de assistência médica, ambos os pais precisam assinar consentimentos.
2. Se os jovens e seus pais consentimento/consentimento (s), eles passarão para a avaliação psiquiátrica da Fase 1 (entrevista diagnóstica, avaliação de sintomas, história psiquiátrica e médica) com um psicólogo e psiquiatra do estudo e psiquiatra
3. Famílias e jovens irão para o Centro de Pesquisa Clínica e de Translacional da UCLA (CTRC) para função venosa e uma amostra de urina. O Blood Draws será realizado por técnicos de flebotomia certificados ou enfermeiros registrados. Os exames de sangue de ingestão necessários antes de iniciar dietas ceto incluem lipídios, insulina, glicose, teste hormonal estimulante da tireóide, A1C e colesterol (consulte a Tabela 2 para uma lista completa); O volume total de sangue a ser coletado na ingestão é um pouco menos de 2 colheres de sopa)
4. Famílias e jovens se reunirão em seguida com o nutricionista do estudo (Denise Potter, RDN ou seu designado) que (a) fará uma avaliação separada da elegibilidade da criança para o estudo e (b) fornecerá educação sobre a dieta (por exemplo, benefícios esperados e efeitos colaterais, a importância das avaliações regulares de cetona). Os médicos do estudo (psiquiatras, psicólogos e nutricionistas) determinarão em conjunto a elegibilidade dos jovens em termos de diagnóstico, status de sintoma e saúde para o início da terapia com ceto, que começa na Fase II.
5. Se a juventude for elegível para a terapia cetogênica e decidir continuar, eles serão convidados a continuar e a se reunir em seguida com um terapeuta de estudo (por exemplo, psicólogo, assistente social, conselheiro de MH) para (a) uma sessão de psicoeducação de 45-60 min; e (b) uma sessão individual de 45 minutos para os jovens (sessões de "aprimoramento motivacional") para explorar os objetivos, valores e motivação relacionados à saúde dos jovens para iniciar e concluir a fase da dieta.

Seguindo as diretrizes das melhores práticas para o tratamento dos participantes do transtorno bipolar, receberão um psiquiatra de estudo com experiência em transtornos de humor pediátricos para sua consulta inicial de medicamentos. Durante o julgamento do KETO de 16 semanas, o psiquiatra revisará os resultados do laboratório e testará e se reunirá com jovens/pais pelo menos mensalmente para supervisionar a segurança dos medicamentos prescritos. O psiquiatra trabalhará para estabilizar os jovens sobre medicamentos psiquiátricos antes do início da dieta terapêutica na Fase II. No entanto, este não é um estudo de psicofarmacologia: os jovens não precisam iniciar ou interromper qualquer medicamento para participar da fase ceto (ii) do estudo. Durante as visitas mensais, os psiquiatras ajudarão os participantes a abordar quaisquer efeitos colaterais ou preocupações de segurança, incluindo os ajustes clinicamente necessários dos medicamentos (por exemplo, aumentando a dose de um estabilizador de humor para tratar a depressão). Os psiquiatras coordenarão com o nutricionista registrado do estudo e outros profissionais de assistência relevante (por exemplo, o GP do jovem), conforme necessário. Esse plano para atendimento ao psiquiatra se alinha com diretrizes de melhores práticas para jovens com BSDs.

Fase II: Preparação cetogênica e "rampa"

Uma vez que os jovens e os pais consentissem no estudo e tenham sido determinados a serem elegíveis para a terapia de ceto, a Fase II começará com um período de 2-3 semanas de ajuste da dieta ou "aumentar". Durante esse período de 2 a 3 semanas, eles se reunirão com o nutricionista semanalmente para discutir algumas receitas simples de ceto (por exemplo, para o almoço) e resolver problemas sobre barreiras à implementação da dieta. Esse período ajuda a reduzir a probabilidade de efeitos colaterais da transição na dieta (por exemplo, gripe ceto), facilitando o participante no estado de baixo carboidrato e se acostumando a auto-administrar as avaliações de cetona do sangue. Isso é realizado, por exemplo, cortando o açúcar e introduzindo uma única refeição de ceto auto-preparada por dia por uma semana e depois duas refeições ceto na segunda semana e três no terceiro. Antes de iniciar a dieta oficial, os participantes concluirão uma avaliação pré-dieta dos sintomas de humor, funcionamento psicossocial, pesquisas e breves testes neuropsicológicos. Eles também tirarão fotos de suas refeições e lanches por 3 dias antes da Fase III (a serem enviados para uma pasta de caixas compatíveis com HIPAA e compartilhados com a nutricionista e a equipe de estudo). Se os jovens se ajustarem bem durante o período de rampa, o estudo de dieta (Fase III) será iniciado e o relógio de terapia de 16 semanas começará.

Fase III. Ensaio de terapia de ceto

Durante a fase de terapia de ceto (16 semanas), o nutricionista ajudará a família e a juventude a encomendar refeições ceto do fator 75 (um serviço de entrega de alimentos), com ajustes feitos conforme necessário nas sessões semanais de treinamento de nutricionistas. A dieta KETO prescrita alinha às diretrizes práticas do grupo internacional de estudo da dieta cetogênica para jovens. A família pode optar por comprar suas próprias compras e cozinhar suas próprias refeições ceto para os jovens, em vez de entregar as refeições e, se assim for, serão compensadas por compras de uma base diária pelo estudo. O nutricionista monitorará a ingestão alimentar dos jovens, a cetona de sangue basal e os valores de lipídios/colesterol/insulina/glicose e potenciais efeitos colaterais na dieta em visitas semanais. Os jovens devem ser solicitados a fazer um exame de sangue de auto-administração diária (Prick) usando um medidor "Keto Mojo" fornecido a eles, que tabulará o nível de cetonas e glicose. Essas leituras serão inseridas em um servidor compatível com HIPAA e acessadas pela nutricionista e equipe de pesquisa do estudo. As leituras repetidas ajudarão a determinar se os jovens alcançam e manterão um estado de cetose, que é o objetivo das dietas cetogênicas.

Os jovens retornarão ao laboratório CTRC para um exame de sangue repetido (glicose, lipídios, marcadores inflamatórios, etc.; Consulte a Tabela 2 para obter uma lista completa de testes) às 8 semanas (meio de tratamento) e 16 semanas (final do estudo) para que o nutricionista e o psiquiatra possam rastrear a saúde e a resposta dos jovens à dieta. Os avaliadores independentes entrevistam os participantes a cada 4 semanas através do estudo de 16 semanas para sintomas (por exemplo, depressão, mania, ansiedade, instabilidade do humor) e funcionamento psicossocial.

Fase IV: Avaliações pós-tratamento

No final do estudo KETO de 16 semanas, uma avaliação pós-tratamento será realizada com as mesmas medidas (avaliações de sintomas, funcionamento neuropsicológico, funcionamento psicossocial) realizado na ingestão. Os participantes serão compensados ​​por concluir todas as medidas de pesquisa.

Objetivos específicos

Hipótese #1: adesão e tolerância à dieta. Estima-se que 60 jovens (15 por local) em estados bipolares deprimidos ou mistos (deprimidos com sintomas hipomaníacos ou maníacos) serão limpos para o início da dieta ceto de 16 semanas após uma avaliação e período de preparação de ingestão de 4-6 semanas. Os investigadores esperam que 40 (10 por local) concluam o estudo de terapia ceto de 16 semanas e pós-avaliação. Os investigadores avaliarão a proporção de jovens que mantêm cetose, conforme medido através de (a) ensaios diários de cetona usando o dispositivo Keto Mojo, um kit de teste de cetona e glicose habilitado para Bluetooth e (b) fotografias de ingestão de alimentos (refeições, bebidas e lanches) um dia por semana. Os investigadores avaliarão a tolerância e a segurança da dieta através do cálculo da proporção de jovens que permanecem na dieta, relatórios de pais e jovens de efeitos colaterais e questionários de efeitos colaterais coletados por avaliadores e dietéticos e independentes. Os investigadores levantam a hipótese de que, com o treinamento apropriado, os pesquisadores observarão as taxas de conformidade com dieta KETO de 70 a 80%. Os investigadores levantam a hipótese de que a dieta será suficientemente tolerada, com participantes da família e médicos relatando que os efeitos colaterais são gerenciáveis.

Hipótese #2: Melhoria dos sintomas. Os jovens com alta conformidade com a dieta ceto de 16 semanas terão reduções significativas nos sintomas depressivos bipolares da linha de base até a conclusão da dieta de 16 semanas, sem aumentos concomitantes nos sintomas hipomanos. Os investigadores esperam ainda que mostrem reduções significativas na instabilidade do humor e aumentos na avaliação global dos escores funcionais (classificados em uma escala de 1 a 100).

Hipótese #3. Indicadores metabólicos. Os jovens com alta conformidade com a dieta ceto mostrarão uma melhoria significativa de pré e pós-tratamento nos indicadores metabólicos (por exemplo, resistência à insulina e valores de glicose (HOMA-IR), marcadores inflamatórios (por exemplo, CRP) e funcionamento cognitivo (executivo) do final do final do tratamento.

Antecedentes e significado

Os distúrbios do espectro bipolar (BSDs) afetam aproximadamente 2,5% das crianças e adolescentes em todo o mundo. Os jovens com BSDs correm alto risco de cursos recorrentes de doença e mau funcionamento psicossocial, mesmo quando recebem farmacoterapia. Quando tratados com estabilizadores de humor padrão ou antipsicóticos, apenas 43% dos adolescentes com transtorno bipolar I se recuperam no ano após um episódio maníaco hospitalizado; 54% têm recorrências de doenças e até 1 em 3 são o tratamento refratário. Além disso, apenas 35% são aderentes a medicamentos prescritos durante o ano pós-hospitalar. Os investigadores precisam de intervenções mais eficazes e melhor toleradas para jovens com distúrbios bipolares I ou II, bem como aqueles no espectro bipolar que correm risco de desenvolver um distúrbio bipolar I ou II completo (ou seja, outro distúrbio bipolar especificado, com episódios de depressão maior ou periódicos recorrentes. Os objetivos da intervenção precoce para o BSD são estabilizar totalmente os jovens de episódios depressivos existentes, impedir recorrências e melhorar o funcionamento individual.

A depressão é a principal preocupação não se concentrada da maioria dos pacientes com BSD, independentemente da idade. Pacientes adultos e jovens com bipolar I ou II passam três vezes mais semanas em suas vidas em episódios depressivos em comparação com episódios maníacos ou hipomaníticos. A depressão subtratada é o preditor mais forte de comprometimentos cognitivos, metabólicos e funcionais associados ao distúrbio, incluindo pensamentos/comportamentos suicidas, deficiência de atenção e memória; e deficiência acadêmica, ocupacional ou social. Os sintomas e episódios hipomanos maníacos (depressivos e hipomanos/maníacos) também são altamente perturbadores e prejudiciais para a juventude. A maioria dos agentes antipsicóticos e estabilizadores de humor é mais eficaz no tratamento de episódios maníacos do que apresentações depressivas ou mistas, mas também estão associadas a efeitos colaterais metabólicos, como ganho de peso e obesidade. Claramente, os pesquisadores precisam de tratamentos mais eficazes para depressão bipolar e apresentações de fase mista (depressiva e hipomanica/maníaca) na juventude.

O que pode ser feito? Os jovens com BSD são geralmente tratados com lítio, lamotrigina ou agentes antipsicóticos de segunda geração (SGAs), como lurasidona (latuda) ou aripiprazol (abilify). Todos os SGAs estão associados a efeitos colaterais metabólicos, embora alguns (por exemplo, lurasidona) causem menos efeitos colaterais metabólicos do que outros (por exemplo, olanzapina). Nos dois primeiros anos do estudo da Rede Bipolar da Criança e do Adolescente (Cabin) (IRB-22-0309), os investigadores implementaram algoritmos farmacológicos sistemáticos para a escolha de agentes primários e secundários, ajustando as donato, combinando agentes e usam depressão adjuvante ou abordagem de efeitos colaterais (por exemplo, metformina) em juventude com hipestres com hipestres com hipestres. No estudo da cabine, houve um acordo substancial entre os psiquiatras especializados sobre quais medicamentos foram as escolhas de primeira e segunda linha para depressão bipolar, mania e fases mistas, seja bipolar I, II ou outro especificado no subtipo. No entanto, está claro para nós e muitos outros estudos que uma grande proporção de jovens com BSDs não responde adequadamente apenas a medicamentos baseados em evidências.

Os jovens com ou em risco de BSD provavelmente terão um longo curso de tratamento à frente deles e desafios com a recuperação. Testar se a terapia cetogênica - dada adjunta à farmacoterapia - pode ajudar a estabilizar sintomas depressivos ou mistos e aumentar o funcionamento cognitivo e metabólico em jovens com BSD é de importância significativa à saúde pública. Para testar a eficácia da terapia de ceto combinada com a farmacoterapia, os pesquisadores precisam começar com um estudo aberto para tolerabilidade, viabilidade e taxas de aderência e determinar se existem benefícios clínicos que justificam a avaliação em um estudo controlado randomizado.

Dieta e nutrição Qual é o papel da dieta e da nutrição no esforço de estabilizar episódios de humor nos jovens bipolares? Há evidências crescentes de que dietas cetogênicas estão associadas à melhoria do humor em pacientes bipolares adultos e reduções em convulsões em crianças com tratamento- epilepsia refratária. Como na epilepsia, os BSDs estão associados a neuroinflamação e estresse oxidativo. A dieta cetogênica opera através do fortalecimento das defesas antioxidantes, melhorando a função mitocondrial e regulando genes inflamatórios.

Há evidências crescentes de que as dietas cetogênicas estão associadas a melhorias no funcionamento executivo em pacientes idosos - memória de trabalho aprimorada, capacidade de planejamento, flexibilidade mental e autocontrole. O funcionamento executivo é prejudicado no transtorno bipolar e geralmente está em evidência, mesmo quando os indivíduos não estão em um episódio de humor. Se as dietas cetogênicas melhoram o funcionamento executivo em pacientes psiquiátricos não foram testados adequadamente.

É importante ressaltar que os planos cetogênicos ou outros planos de nutrição nunca foram testados sistematicamente em jovens com BSDs. Este estudo oferece uma oportunidade única de testar os efeitos estabilizadores do humor da terapia cetogênica adjuvante e identificar quais subgrupos de jovens bipolares respondem de maneira ideal a ele. Os investigadores levantam a hipótese de que em um julgamento aberto de 16 semanas com transtorno bipolar mostrará uma melhoria substancial do humor na combinação de padrão de farmacoterapia de cuidados e dietas cetogênicas. Nas análises secundárias, os pesquisadores explorarão se a adesão à dieta (por exemplo, dias em cetose, conforme indicado pelos valores diários de cetose no sangue e estimativas de gramas de carboidratos consumidos) está correlacionado com os níveis de melhora no humor e no funcionamento cognitivo em 16 semanas.

Os jovens com BSDs tendem a ter mais comprometimento em índices metabólicos, como o IMC do que seus companheiros de idade. Os adolescentes com funcionamento metabólico prejudicado também têm um pior funcionamento executivo. Embora a perda de peso não seja o objetivo da terapia com ceto, é possível que, no BD de início precoce, o subgrupo de jovens com funcionamento metabólico prejudicado mostre o maior benefício de sintomas e melhoria cognitiva com dietas cetogênicas. De fato, um estudo de 12 semanas em adolescentes com sobrepeso descobriu que uma dieta rica em gordura e baixo carboidrato estava associada a maior perda de peso do que uma dieta com baixo teor de gordura e mais melhora no HDL-C e nos níveis de triglicerídeos. Nas análises secundárias, os pesquisadores explorarão os efeitos de uma dieta cetogênica no IMC e no funcionamento executivo ao longo de 16 semanas.

Design de pesquisa e métodos: estágios de estudo

Este estudo é dividido em quatro etapas da seguinte maneira, com mais detalhes sobre as etapas e a equipe responsável observada na Tabela 1:

Fase I (~ 4 semanas no total): a fase de admissão, onde o participante em potencial é rastreado por telefone, consentido no estudo e administrou uma bateria de ensaios de diagnóstico e biológico para determinar a elegibilidade do estudo.

Fase II (2-3 semanas no total): A fase preparatória pré-ceto, na qual os jovens "acelerarão" para o programa completo de 3 refeições/dia, comendo uma refeição de ceto por dia na primeira semana, dois no segundo e 3 no terceiro. Os jovens também concluirão uma bateria de pré-tratamento de sintomas, funcionamento e medidas neuropsicológicas nesta fase (entrevistas e pesquisas de auto-relato).

Fase III (total de 16 semanas): O estudo de terapia de ceto.

Fase IV (1 semana): a fase de avaliação e feedback de fechamento.