Barn bipolar nettverk Ketogen kostholdstilnærming til bipolar lidelse hos ungdommer (CBN Keto)

Nettstedet Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinguished Professor of Psychiatry, University of California, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. og Boris Birmaher, MD, University of Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (Site PI), Melissa Batt, MD (CO-PI), og Aimee Sullivan, PhD, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Site PI) og L. Rodrigo Patino Duran, MD (CO-PI), University of Cincinnati College of Medicine

Fase 1: Inntaksperiode og forhåndsbehandlingsvurderinger

I løpet av den omtrent 4 ukers inntaksperioden (fase I) vil etterforskerne foreta en psykiatrisk og medisinsk evaluering av barnet for å avgjøre om ungdommen oppfyller diagnostikk-, symptom- og KETO-prøvekvalifisering og kostholdet stemmer overens med ungdommens helsemål.

Fase I: Evalueringsfasetrinn

1. En innledende telefonskjerm vil bli fullført med potensielle deltakere i unge voksne, eller en eller flere foreldre eller foresatte for potensielle mindreårige deltakere. Hvis de forblir potensielt kvalifiserte og interesserte, vil de bli invitert til å komme til klinikken for den samtykkende prosessen. Hvis en mindreårig har to foreldre eller foresatte med juridiske rettigheter til beslutninger om helsevesenet, trenger begge foreldrene å signere samtykker.
2. Hvis ungdom og deres foreldre (er) samtykke/samtykke, vil de gå videre til fase 1 psykiatrisk evaluering (diagnostisk intervju, symptomvurdering, psykiatrisk og medisinsk historie) med en studiepsykolog og psykiater
3. Familier og ungdommer vil gå til UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC) for venipunktur og en urinprøve. Blodtrekk vil bli utført av enten sertifiserte flebotomiteknikere eller registrerte sykepleiere. Inntak av blodprøver som kreves før starten av Keto-dietter inkluderer lipider, insulin, glukose, skjoldbruskstimulerende hormonprøve, A1C og kolesterol (se tabell 2 for en komplett liste); Totalt blodvolum som skal samles ved inntaket er litt mindre enn 2 ss)
4. Familier og ungdommer vil neste gang møte studiens kostholdsekspert (Denise Potter, RDN eller hennes utpekt) som vil (a) utføre en egen vurdering av barnets kvalifisering for studien, og (b) gi utdanning om kostholdet (f.eks. Forventede fordeler og bivirkninger, viktigheten av regelmessige ketonvurderinger). Studieklinikere (psykiatere, psykologer og kostholdseksperter) vil i fellesskap bestemme ungdommens kvalifisering i løpet av diagnose, symptomstatus og helse for igangsetting av KETO -terapi, som begynner i fase II.
5. Hvis ungdom er kvalifisert for ketogen terapi og bestemmer seg for å fortsette, vil de bli invitert til å fortsette og neste møte med en studieterapeut (f.eks. Psykolog, sosionom, MH-rådgiver) for (a) et 45-60 min familiepsykoeducasjon om hvordan du kan takle BSD-er (for eksempel. og (b) en 45-minutters individuell økt for ungdommen ("motivasjonsforbedring" -økter) for å utforske ungdommens helserelaterte mål, verdier og motivasjon for å sette i gang og fullføre kostholdsfasen.

Å følge retningslinjer for beste praksis for behandling av deltakere i bipolar lidelse vil bli tildelt en studiepsykiater med ekspertise innen pediatrisk humørsykdommer for deres første medisineringskonsultasjon. I løpet av 16-ukers Keto-rettssaken vil psykiateren gjennomgå laboratorie- og testresultater og møte med ungdom/foreldre minst månedlig for å føre tilsyn med sikkerheten til foreskrevet medisiner. Psykiateren vil jobbe for å stabilisere ungdommen på psykiatriske medisiner før initiering av kostholdsterapi i fase II. Dette er imidlertid ikke en psykofarmakologistudie: Ungdom er ikke pålagt å starte eller stoppe medisiner for å delta i KETO -fasen (II) i studien. Under de månedlige besøkene vil psykiatere hjelpe deltakerne med å adressere eventuelle bivirkninger eller sikkerhetsproblemer, inkludert å gjøre klinisk nødvendige medisineringsjusteringer (f.eks. Økende dosen av en stemningsstabilisator for å behandle depresjon). Psykiatere vil koordinere med studiens registrerte kostholdsekspert og andre relevante omsorgsfolk (f.eks. Ungdommens fastlege) etter behov. Denne planen for psykiateromsorg stemmer overens med retningslinjer for beste praksis for ungdom med BSD -er.

Fase II: Ketogen preparat og "Ramp Up"

Når ungdommen og foreldrene har samtykket til studien og blitt bestemt til å være kvalifisert for KETO-terapi, vil fase II begynne med en 2-3 ukers periode med kostholdsjustering eller "rampe opp." I løpet av denne 2-3 ukers perioden vil de møte med kostholdseksamen for å diskutere noen enkle Keto-oppskrifter (f.eks. For lunsj) og problemløsing angående hindringer for implementering av kostholdet. Denne perioden bidrar til å redusere sannsynligheten for bivirkninger fra overgangen i kostholdet (f.eks. Ketoinfluensa) ved å lette deltakeren i lavkarbo-tilstanden og bli brukt til selvadministrerte blodketonvurderinger. Dette oppnås for eksempel ved å kutte ut sukker og introdusere et enkelt selvforberedt keto-måltid hver dag i en uke, og deretter to keto-måltider i den andre uken, og tre i den tredje. Før du starter det offisielle kostholdet, vil deltakerne fullføre en vurdering av humørsymptomer, psykososial funksjon, undersøkelser og kort nevropsykologisk testing. De vil også ta bilder av måltidene og snacks i 3 dager før fase III (for å bli lastet opp til en HIPAA-kompatibel boks-mappe og deles med kostholdseksamen og studieteamet). Hvis ungdommen har justert seg godt i løpet av rampe-perioden, vil kostholdsterapiforsøket (fase III) bli startet og den 16 ukers kostholdsbehandlingsklokken starter.

Fase III. Keto Therapy Trial

I løpet av Keto Therapy -fasen (16 uker) vil kostholdseksperten hjelpe familie- og ungdomsordre Keto -måltider fra Factor 75 (en matleveringstjeneste), med justeringer gjort som nødvendig fra ukentlige kostholdsoachingøkter. Det foreskrevne Keto -kostholdet stemmer overens med praksisretningslinjer for den internasjonale ketogene kostholdsstudiegruppen for ungdom. Familien kan velge å kjøpe sine egne dagligvarer og lage sine egne keto -måltider til ungdommen i stedet for å få måltidene levert, og i så fall vil de bli kompensert for dagligvarer per dagbasis av studien. Kostholdsiseren vil overvåke ungdommens kostholdsinntak, baseline blodketon og lipid/kolesterol/insulin/glukoseverdier, og potensielle bivirkninger i kostholdet ved ukentlige besøk. Ungdommen blir bedt om å ta en daglig selvadministrert blodprøve (fingerplik) ved hjelp av en "keto mojo" -måler som er gitt dem, som vil tabulere nivået av ketoner og glukose. Disse avlesningene vil bli lagt inn i en HIPAA-kompatibel server og få tilgang til studiens kostholds- og forskerteam. De gjentatte avlesningene vil bidra til å avgjøre om ungdommen oppnår og opprettholder en tilstand av ketose, som er målet med ketogene dietter.

Ungdommen vil komme tilbake til CTRC-laboratoriet for en gjentatt blodprøve (glukose, lipider, inflammatoriske markører, etc .; Se tabell 2 for fullstendig liste over tester) etter 8 uker (midtbehandling) og 16 uker (studiens slutten) slik at kostholdseksperten og psykiater kan spore ungdommens helse og respons på kostholdet. Uavhengige evaluerere vil intervjue deltakere hver fjerde uke gjennom den 16-ukers studien for symptomer (f.eks. Depresjon, mani, angst, humørinstabilitet) og psykososial funksjon.

Fase IV: Vurderinger etter behandlingen

På slutten av den 16-ukers KETO-studien vil en evaluering etter behandlingen bli utført med de samme tiltakene (symptomvurderinger, nevropsykologisk funksjon, psykososial funksjon) gjort ved inntak. Deltakerne vil bli kompensert for å fullføre alle forskningstiltak.

Spesifikke mål

Hypotese nr. 1: Kostholdstilslutning og toleranse. Anslagsvis 60 ungdommer (15 per sted) i bipolar deprimerte eller blandede tilstander (deprimert med hypomaniske eller maniske symptomer) vil bli ryddet for igangsetting av 16-ukers Keto-diett etter en innledende 4-6 ukers inntaksvurdering og forberedelsesperiode. Etterforskerne forventer at 40 (10 per sted) fullfører 16-ukers KETO-terapiforsøk og ettervurdering. Etterforskerne vil vurdere andelen ungdom som opprettholder ketose, målt gjennom (a) daglig blodketonanalyser ved bruk av keto mojo-enheten, en Bluetooth-aktivert keton og glukosetestingssett, og (b) fotografier av matinntak (måltider, drikke og snacks) en dag per uke. Etterforskerne vil vurdere kostholdstoleranse og sikkerhet gjennom beregning av andelen ungdom som holder seg på kosthold, foreldre og ungdomsrapporter om bivirkninger, og kostholdsekspert og uavhengig evaluatorinnsamlede bivirkningsspørreskjemaer. Etterforskerne antar at etterforskerne med passende coaching vil observere Keto Diet Compliance-frekvensen på 70-80%. Etterforskerne antar at kostholdet vil bli tilstrekkelig tolerert, med familiedeltakere og klinikere som rapporterer at bivirkninger er håndterbare.

Hypotese nr. 2: Symptomforbedring. Ungdom med høy overholdelse av 16-ukers Keto-kostholdet vil ha betydelige reduksjoner i bipolare depressive symptomer fra baseline til fullføring av 16-ukers kosthold, uten samtidig økning i hypomanske symptomer. Etterforskerne forventer videre at de vil vise betydelige reduksjoner i humør ustabilitet og økning i global vurdering av funksjonspoeng (vurdert på en skala på 1-100).

Hypotese nr. 3. Metabolske indikatorer. Ungdom med høy overholdelse av KETO-dietten vil vise betydelig forbedring før behandling før metabolske indikatorer (f.eks. Insulinresistens og glukoseverdier (HOMA-IR), inflammatoriske markører (f.eks. CRP) og kognitiv (utøvende) som fungerer fra baseline til slutten av behandlingen.

Bakgrunn og betydning

Bipolare spektrumforstyrrelser (BSD) påvirker omtrent 2,5% av barn og unge over hele verden. Ungdom med BSD -er har høy risiko for tilbakevendende sykdomsforløp og dårlig psykososial funksjon, selv når du får farmakoterapi. Når de behandles med standard stemningsstabilisatorer eller antipsykotika, er det bare 43% av ungdommer med bipolar I -lidelse som gjenoppretter året etter en innlagt manisk episode; 54% har tilbakevendinger av sykdommer og så mange som 1 av 3 er behandlingskraftig. Videre er det bare 35% som følger med foreskrevne medisiner i løpet av året etter sykehus. Etterforskerne trenger mer effektive og bedre tolererte intervensjoner for ungdom med bipolar I- eller II-lidelse, så vel som de på det bipolare spekteret som er i faresonen for å utvikle en fullverdig bipolar I- eller II-lidelse (dvs. andre spesifiserte bipolar lidelse, med major depressive episoder vekslende med tilbakevendende perioder av subthreshold mania eller major depressive episoder. Målene med tidlig intervensjon for BSD er å stabilisere ungdom fra eksisterende depressive episoder fullt ut, forhindre tilbakefall og forbedre individuell funksjon.

Depresjon er den primære uoppfylte bekymringen for de fleste pasienter med BSD, uavhengig av alder. Voksne og ungdomspasienter med bipolar I eller II tilbringer tre ganger så mange uker i livet i depressive episoder sammenlignet med maniske eller hypomaniske episoder. Underbehandlet depresjon er den sterkeste prediktoren for kognitive, metabolske og funksjonelle svekkelser forbundet med lidelsen, inkludert selvmordstanker/atferd, oppmerksomhet og hukommelseshemming; og akademisk, yrkesmessig eller sosial funksjonshemming. Maniske, blandede (depressive og hypomaniske/maniske) og hypomanske symptomer og episoder er også svært forstyrrende og svekkende for ungdom. De fleste antipsykotiske og stemningsstabiliserende midler er mer effektive i behandling av maniske episoder enn depressive eller blandede presentasjoner, men er også assosiert med metabolske bivirkninger som vektøkning og overvekt. Det er klart at etterforskerne trenger mer effektive behandlinger for bipolar depresjon og blandet fase (depressive og hypomaniske/maniske) presentasjoner i ungdom.

Hva kan gjøres? Ungdom med BSD blir vanligvis behandlet med litium, lamotrigin eller andre generasjons antipsykotiske midler (SGAS) som Lurasidone (Latuda) eller Aripiprazol (Abilify). Alle SGA -er er assosiert med metabolske bivirkninger, selv om noen (f.eks. Lurasidon) forårsaker færre metabolske bivirkninger enn andre (f.eks. Olanzapin). I de to første årene av Child and Adolescent Bipolar Network (Cabin) Study (IRB-22-0309) implementerte etterforskerne systematiske farmakologiske algoritmer for valg av primære og sekundære midler, justerte doseringer, kombinerer midler og bruk av tilsetningsbehandlinger for å adressere bivirkninger (for eksempel metformin) med ungdom med bipolar depresjon. I hytteundersøkelsen var det betydelig enighet blant ekspertpsykiatere om hvilke medisiner som var første og andrelinjevalg for bipolar depresjon, mani og blandede faser, enten det er bipolar I, II eller annet spesifisert i undertype. Ikke desto mindre er det klart for oss fra dette og mange andre studier at en stor andel ungdom med BSD-er ikke svarer tilstrekkelig på evidensbaserte medisiner alene.

Ungdom med eller utsatt for BSD vil sannsynligvis ha et langt behandlingskurs foran seg og utfordringer med bedring. Å teste om ketogen terapi - gitt adjunktivt til farmakoterapi - kan bidra til å stabilisere depressive eller blandede symptomer og forbedre kognitiv og metabolsk funksjon hos ungdom med BSD er av betydelig folkehelse betydning. For å teste effekten av KETO -terapi kombinert med farmakoterapi, må etterforskerne starte med en åpen studie for å teste tolerabilitet, gjennomførbarhet og overholdelsesrate, og for å avgjøre om det er kliniske fordeler som garanterer evaluering i en randomisert kontrollert studie.

Kosthold og ernæring Hva er rollen som kosthold og ernæring i arbeidet med å stabilisere humørsepisoder i bipolar ungdom? Det er økende bevis på at ketogene dietter er assosiert med humørforbedring hos voksne bipolare pasienter og reduksjoner i anfall hos barn med behandling- ildfast epilepsi. Som ved epilepsi er BSD -er assosiert med nevroflammasjon og oksidativt stress. Det ketogene kostholdet fungerer gjennom å styrke antioksidantforsvar, forbedre mitokondriell funksjon og regulere inflammatoriske gener.

Det er økende bevis på at ketogene dietter er assosiert med forbedringer i utøvende funksjon hos eldre pasienter - forbedret arbeidsminne, planleggingsevne, mental fleksibilitet og selvkontroll. Utøvende funksjon er nedsatt i bipolar lidelse og er ofte som bevis, selv når enkeltpersoner ikke er i en humørepisode. Hvorvidt ketogene dietter forbedrer utøvende funksjon hos psykiatriske pasienter, har ikke blitt testet tilstrekkelig.

Det er viktig at ketogene eller andre ernæringsplaner aldri har blitt testet systematisk i ungdom med BSD -er. Denne studien gir en unik mulighet til å teste de stemningsstabiliserende effektene av tilleggs ketogen terapi og identifisere hvilke undergrupper av bipolar ungdom reagerer optimalt på den. Etterforskerne antar at i en 16-ukers åpen rettssak ungdom med bipolar lidelse vil vise betydelig humørforbedring av kombinasjonen av standard for pleie-farmakoterapi og ketogene dietter. I sekundære analyser vil etterforskerne utforske om kostholdets overholdelse (f.eks. Dager i ketose, som indikert med daglige blodketoseverdier og estimater av gram karbohydrater som konsumeres) er korrelert med forbedringsnivåer i humør og kognitiv funksjon i løpet av 16 uker.

Ungdom med BSD-er har en tendens til å ha mer svekkelse i metabolske indekser som BMI enn deres alderskamerater. Tenåringer med nedsatt metabolsk funksjon vil sannsynligvis også ha dårligere utøvende funksjon. Selv om vekttap ikke er formålet med KETO-terapi, er T mulig at i tidlig begynnende BD, vil undergruppen av ungdommer med nedsatt metabolsk funksjon vise mest symptomfordel og kognitiv forbedring med ketogene dietter. En 12-ukers studie i overvektige tenåringer fant faktisk at et høyt fett, lite karbohydratdiett var assosiert med større vekttap enn et lite fett-kosthold, og mer forbedring i HDL-C og triglyseridnivåene. I sekundære analyser vil etterforskerne utforske effekten av et ketogent kosthold på BMI og utøvende funksjon over 16 uker.

Forskningsdesign og metoder: Studiestadier

Denne studien er delt inn i fire stadier som følger, med flere detaljer om trinnene og ansvarlige personalet bemerket i tabell 1:

Fase I (~ 4 uker totalt): Inntaksfasen, der den potensielle deltakeren blir vist på telefon, samtykket for studien og administrert et batteri med diagnostiske og biologiske analyser for å bestemme studieberettigelse.

Fase II (totalt 2-3 uker): Pre-keto forberedende fase, der ungdommen vil "rampe opp" til hele 3 måltid/dag Keto-programmet ved å spise ett Keto-måltid per dag den første uken, to i den andre, og 3 i det tredje. Ungdommen vil også fullføre et forbehandlingsbatteri med symptom, funksjon og nevropsykologiske tiltak i denne fasen (intervjuer og selvrapportundersøkelser).

Fase III (totalt 16 uker): Keto -terapiforsøket.

Fase IV (1 uke): Avslutningsvurderingen og tilbakemeldingsfasen.