Barnens bipolära nätverk Ketogen dietmetod för bipolär störning hos ungdomar (CBN Keto)

Site Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinguished Professor in Psychiatry, University of California, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. och Boris Birmaher, MD, University of Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (Site PI), Melissa Batt, MD (Co-PI) och Aimee Sullivan, PhD, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Site PI) och L. Rodrigo Patino Duran, MD (Co-PI), University of Cincinnati College of Medicine

Fas 1: Intagsperiod och bedömningar av förbehandling

Under den ungefär 4-veckors intagsperioden (fas I) kommer utredarna att genomföra en psykiatrisk och medicinsk utvärdering av barnet för att avgöra om ungdomen uppfyller diagnostik-, symptom- och Keto-rättegången och kosten överensstämmer med ungdomens hälsomål.

Fas I: Utvärderingsfassteg

1. En första telefonskärm kommer att slutföras med potentiella deltagare i unga vuxna, eller en eller flera föräldrar eller juridiska vårdnadshavare för potentiella mindre deltagare. Om de förblir potentiellt berättigade och intresserade kommer de att uppmanas att komma till kliniken för samtyckesprocessen. Om en minderårig har två föräldrar eller vårdnadshavare med lagliga rättigheter till beslut om hälsovård, måste båda föräldrarna underteckna samtycke.
2. Om ungdomar och deras förälder (er) samtycke/samtycke kommer de att gå vidare till fas 1 psykiatrisk utvärdering (diagnostisk intervju, symptombedömning, psykiatrisk och medicinsk historia) med en studiepsykolog och psykiatrist
3. Familjer och ungdomar kommer att gå till UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC) för venipunktur och ett urinprov. Bloddragningar kommer att utföras av antingen certifierade phlebotomy -tekniker eller registrerade sjuksköterskor. Inloppsblodtest som krävs innan keto-dieter börjar inkluderar lipider, insulin, glukos, sköldkörtelstimulerande hormontest, A1C och kolesterol (se tabell 2 för en komplett lista); Den totala blodvolymen som ska samlas in vid intaget är lite mindre än 2 matskedar)
4. Familjer och ungdomar kommer därefter att träffas med studiedietisten (Denise Potter, RDN eller hennes anställd) som kommer (a) att utföra en separat bedömning av barnets behörighet för studien och (b) ge utbildning om kosten (t.ex. förväntade fördelar och biverkningar, vikten av regelbundna ketonbedömningar). Studiekliniker (psykiatriker, psykologer och dietister) kommer gemensamt att bestämma ungdomens behörighet när det gäller diagnos, symptomstatus och hälsa för initiering av ketoterapi, som börjar i fas II.
5. If youth is eligible for ketogenic therapy and decides to continue, they will be invited to continue and to next meet with a study therapist (e.g., psychologist, social worker, MH counselor) for (a) a 45-60 min family psychoeducation session concerning how to cope with BSDs (for example, how to recognize prodromal symptoms of mania and work with the treatment team to prevent recurrences) and the role of näring; och (b) en 45-minuters individuell session för ungdomarna ("Motivational Enhancement" -sessioner) för att utforska ungdomens hälsorelaterade mål, värderingar och motivation för att initiera och genomföra dietfasen.

Efter riktlinjer för bästa praxis för behandling av bipolära störningar kommer deltagarna att tilldelas en studiepsykiater med expertis vid pediatriska humörstörningar för deras första medicinska konsultation. Under den 16-veckors Keto-rättegången kommer psykiateren att granska labb- och testresultaten och träffa ungdomar/föräldrar minst varje månad för att övervaka säkerheten för föreskrivna mediciner. Psykiateren kommer att arbeta för att stabilisera ungdomen på psykiatriska mediciner innan dietterapi inleddes i fas II. Detta är emellertid inte en psykofarmakologi -studie: ungdomar är inte skyldiga att starta eller stoppa några mediciner för att delta i Keto -fasen (ii) i studien. Under de månatliga besöken kommer psykiatriker att hjälpa deltagarna att ta itu med biverkningar eller säkerhetsproblem, inklusive att göra kliniskt nödvändiga medicineringsjusteringar (t.ex. öka dosen av en humörstabilisator för att behandla depression). Psykiatriker kommer att samordna med studiens registrerade dietist och andra relevanta vårdpersonal (t.ex. ungdomens läkare) vid behov. Denna plan för psykiatervård anpassar sig till riktlinjer för bästa praxis för ungdomar med BSD: er.

Fas II: ketogen beredning och "ramp upp"

När ungdomen och föräldrarna har samtyckt till studien och varit fast besluten att vara berättigad till ketoterapi, kommer fas II att börja med en 2-3 veckors period av dietjustering eller "rampa upp." Under denna 2-3 veckors period kommer de att träffas med dietisten varje vecka för att diskutera några enkla keto-recept (t.ex. till lunch) och problemlösning när det gäller hinder för att implementera kosten. Denna period hjälper till att minska sannolikheten för biverkningar från övergången i diet (t.ex. keto-influensa) genom att underlätta deltagaren i lågkolhydratstillståndet och få dem vana vid självadministrerade blodketonbedömningar. Detta åstadkommes till exempel genom att skära ut socker och introducera en enda självberedd keto-måltid varje dag under en vecka, och sedan två keto-måltider under den andra veckan och tre i den tredje. Innan den officiella dieten startar kommer deltagarna att genomföra en bedömning av humörsymtom före diet, psykosocial funktion, undersökningar och korta neuropsykologiska tester. De kommer också att ta bilder av sina måltider och snacks i 3 dagar före fas III (för att laddas upp till en HIPAA-kompatibel boxmapp och delas med dietisten och studieteamet). Om ungdomen har justerats väl under Ramp Up-perioden kommer dietterapiförsöket (fas III) att initieras och den 16-veckors dietterapiklockan kommer att starta.

Fas III. KETO -terapiförsök

Under Keto -terapifasen (16 veckor) kommer dietisten att hjälpa familjen och ungdomarna att beställa keto -måltider från faktor 75 (en matleveransservice), med justeringar gjorda efter behov från veckovis dietistiska coachningssessioner. Den föreskrivna Keto -dieten överensstämmer med praxisriktlinjerna för den internationella ketogena dietstudiegruppen för ungdom. Familjen kan välja att köpa sina egna livsmedel och laga sina egna keto -måltider för ungdomen snarare än att få måltiderna levererade, och i så fall kommer de att kompenseras för matvaror per dag av studien. Dietisten kommer att övervaka ungdomens dietintag, baslinjeblodketon och lipid/kolesterol/insulin/glukosvärden och potentiella biverkningar i kosten vid veckobesök. Ungdomen uppmanas att ta ett dagligt självadministrerat blodprov (fingerprick) med hjälp av en "keto mojo" -mätare som tillhandahålls till dem, som kommer att tabulera nivån på ketoner och glukos. Dessa avläsningar kommer att ingå i en HIPAA-kompatibel server och åtkomst av studiedietisten och forskningsteamet. Upprepade avläsningar hjälper till att avgöra om ungdomen uppnår och upprätthåller ett tillstånd av ketos, vilket är målet för ketogena dieter.

Ungdomen kommer att återvända till CTRC-laboratoriet för ett upprepat blodprov (glukos, lipider, inflammatoriska markörer osv .; Se tabell 2 för fullständig lista över tester) vid 8 veckor (mitten av behandlingen) och 16 veckor (slutet av studien) så att dietisten och psykiater kan spåra ungdomens hälsa och svar på kosten. Oberoende utvärderare kommer att intervjua deltagarna var fjärde vecka genom 16-veckors studie för symtom (t.ex. depression, mani, ångest, humörinstabilitet) och psykosocial funktion.

Fas IV: Bedömningar efter behandlingen

I slutet av den 16-veckors Keto-studien kommer en utvärdering efter behandling att genomföras med samma åtgärder (symptombedömningar, neuropsykologisk funktion, psykosocial funktion) som gjorts vid intag. Deltagarna kommer att kompenseras för att genomföra alla forskningsåtgärder.

Specifika mål

Hypotes nr 1: Diet vidhäftning och tolerans. Uppskattningsvis 60 ungdomar (15 per plats) i bipolära deprimerade eller blandade tillstånd (deprimerade med hypomaniska eller maniska symtom) kommer att rensas för initiering av den 16-veckors Keto-dieten efter en första 4-6-veckors intagsbedömning och beredningsperiod. Utredarna förväntar sig att 40 (10 per plats) ska slutföra den 16-veckors Keto Therapy-studien och efter bedömningen. Utredarna kommer att bedöma andelen ungdomar som upprätthåller ketos, mätt genom (a) dagliga blodketonanalyser med hjälp av keto mojo-enheten, en Bluetooth-aktiverad keton och glukos testningssats, och (b) fotografier av matintag (måltider, drycker och snacks) en dag per vecka. Utredarna kommer att bedöma diettolerans och säkerhet genom att beräkna andelen ungdomar som stannar på kosten, förälder och ungdomsrapporter om biverkningar och dietist- och oberoende utvärderade biverkningsfrågor. Utredarna antar att utredarna kommer att observera Keto dietöverensstämmelse på 70-80%med lämplig coaching. Utredarna antar att dieten kommer att tolereras tillräckligt, med familjens deltagare och kliniker som rapporterar att biverkningar är hanterbara.

Hypotes nr 2: Symtomförbättring. Ungdomar med hög efterlevnad av den 16-veckors Keto-dieten kommer att ha betydande minskningar av bipolära depressiva symtom från baslinjen till slutförandet av 16-veckors diet, utan samtidigt ökade hypomaniska symtom. Utredarna förväntar sig vidare att de kommer att visa betydande minskningar av humörinstabilitet och ökningar i den globala bedömningen av fungerande poäng (klassade på 1-100 skala).

Hypotes nr 3. Metaboliska indikatorer. Ungdomar med hög överensstämmelse med Keto-dieten kommer att visa betydande förbättringar före behandlingen efter metaboliska indikatorer (t.ex. insulinresistens och glukosvärden (HOMA-IR), inflammatoriska markörer (t.ex. CRP) och kognitiv (verkställande) som fungerar från baslinjen till slutet av behandlingen.

Bakgrund och betydelse

Bipolära spektrumstörningar (BSD) påverkar cirka 2,5% av barn och ungdomar över hela världen. Ungdomar med BSD: er löper hög risk för återkommande sjukdomskurser och dålig psykosocial funktion även när de får farmakoterapi. När de behandlas med standard stämningsstabilisatorer eller antipsykotika återhämtar sig endast 43% av ungdomarna med bipolär I -störning året efter en inlagd manisk episod; 54% har återfall av sjukdomar och så många som 1 av 3 är refraktiva behandlingar. Dessutom följer endast 35% med föreskrivna mediciner under året efter sjukhuset. Utredarna behöver effektivare och bättre tolererade interventioner för ungdomar med bipolär I- eller II-störning, liksom de på det bipolära spektrumet som är i riskzonen för att utveckla en fullblåst bipolär I- eller II-störning (d.v.s. annan specificerad bipolär störning, med stora depressiva episoder som växlar med återkommande perioder av undertress eller hypoman. Målen med tidig intervention för BSD är att helt stabilisera ungdomar från befintliga depressiva avsnitt, förhindra återfall och förbättra individuell funktion.

Depression är den primära ouppfyllda problemet för de flesta patienter med BSD, oavsett ålder. Vuxna och ungdomspatienter med bipolär I eller II tillbringar tre gånger så många veckor i sina liv i depressiva avsnitt jämfört med maniska eller hypomaniska avsnitt. Underbehandlad depression är den starkaste prediktorn för kognitiva, metaboliska och funktionella nedsättningar förknippade med störningen, inklusive självmordstankar/beteenden, uppmärksamhet och minnesnedsättningar; och akademiska, yrkesmässiga eller sociala funktionshinder. Maniska, blandade (depressiva och hypomaniska/maniska) och hypomaniska symtom och avsnitt är också mycket störande och försämrade ungdomar. De flesta antipsykotiska och humörstabiliserande medel är mer effektiva för att behandla maniska episoder än depressiva eller blandade presentationer men är också förknippade med metaboliska biverkningar såsom viktökning och fetma. Det är uppenbart att utredarna behöver effektivare behandlingar för bipolär depression och blandad fas (depressiva och hypomaniska/maniska) presentationer i ungdomar.

Vad kan göras? Ungdomar med BSD behandlas vanligtvis med litium, lamotrigin eller andra generationens antipsykotiska medel (SGA) såsom lurasidon (Latuda) eller aripiprazol (abilify). Alla SGA: er är förknippade med metaboliska biverkningar, även om vissa (t.ex. lurasidon) orsakar färre metaboliska biverkningar än andra (t.ex. olanzapin). Under de första två åren av Bipolar Network Network (CHABE) -studien (IRB-22-0309) implementerade undersökarna systematiska farmakologiska algoritmer för valet av primära och sekundära medel, justering av doser, kombination av medel och använde tilläggsbehandlingar för att adressera biverkningar (till exempel metformin) i ungdom med bipolar depression eller hypo. I kabinstudien fanns det en väsentlig överensstämmelse mellan expertpsykiatriker om vilka mediciner som var första och andra linje val för bipolär depression, mani och blandade faser, vare sig bipolära I, II eller andra specificerade i subtyp. Ändå är det tydligt för oss från detta och många andra studier att en stor del av ungdomar med BSD inte svarar tillräckligt på evidensbaserade mediciner ensam.

Ungdomar med eller i riskzonen för BSD kommer sannolikt att ha en lång behandlingskurs framför dem och utmaningar med återhämtning. Att testa om ketogen terapi - som ges tilläggande till farmakoterapi - kan hjälpa till att stabilisera depressiva eller blandade symtom och förbättra kognitiv och metabolisk funktion hos ungdomar med BSD är av betydande allmänhetens betydelse. För att testa effekten av ketoterapi i kombination med farmakoterapi måste utredarna börja med en öppen studie för att testa tolerabilitet, genomförbarhet och vidhäftningsgrad och för att avgöra om det finns kliniska fördelar som garanterar utvärdering i en randomiserad kontrollerad studie.

Kost och näring Vilken är rollen för diet och näring i försöket att stabilisera humörepisoder i bipolär ungdom? Det finns växande bevis på att ketogena dieter är förknippade med humörförbättring hos vuxna bipolära patienter och minskningar av anfall hos barn med behandling- eldfast epilepsi. Liksom i epilepsi är BSD: er associerade med neuroinflammation och oxidativ stress. Den ketogena dieten fungerar genom att stärka antioxidantförsvar, förbättra mitokondriell funktion och reglera inflammatoriska gener.

Det finns ökande bevis på att ketogena dieter är förknippade med förbättringar i verkställande funktion hos äldre patienter - förbättrat arbetsminne, planeringsförmåga, mental flexibilitet och självkontroll. Exekutivfunktion är nedsatt vid bipolär störning och är ofta bevis även när individer inte är i en humörepisod. Huruvida ketogena dieter förbättrar verkställande funktion hos psykiatriska patienter har inte testats tillräckligt.

Det är viktigt att ketogena eller andra näringsplaner aldrig har testats systematiskt hos ungdomar med BSD: er. Denna studie ger en unik möjlighet att testa de humörstabiliserande effekterna av adjunktiv ketogen terapi och identifiera vilka undergrupper av bipolär ungdom som svarar optimalt på den. Utredarna antar att i en 16-veckors öppen prövning av ungdomar med bipolär störning kommer att visa betydande humörförbättring av kombinationen av standard för vård av farmakoterapi och ketogena dieter. I sekundära analyser kommer utredarna att undersöka om dietens vidhäftning (t.ex. dagar i ketos, vilket indikeras av dagliga blodketosvärden och uppskattningar av gram av kolhydrater som konsumeras) är korrelerade med nivåer av förbättring i humör och kognitiv funktion under 16 veckor.

Ungdomar med BSD: er tenderar att ha mer försämring av metaboliska index som BMI än deras ålderskamrater. Tonåringar med nedsatt metabolisk funktion kommer också sannolikt att ha sämre verkställande funktion. Även om viktminskning inte är syftet med ketoterapi, är T möjligt att under tidigt påbörjad BD kommer undergruppen av ungdomar med nedsatt metabolisk funktion att visa den mest symptomfördelen och kognitiva förbättringar med ketogena dieter. En 12-veckors studie i överviktiga tonåringar fann faktiskt att en hög fetthalt, lågkolhydratdiet var förknippad med större viktminskning än en lågfettdiet och mer förbättring av HDL-C och triglyceridnivåer. I sekundära analyser kommer utredarna att undersöka effekterna av en ketogen diet på BMI och verkställande som fungerar under 16 veckor.

Forskningsdesign och metoder: Studiestadier

Denna studie är uppdelad i fyra steg enligt följande, med mer information om stegen och ansvarsfull personal som noterats i tabell 1:

Fas I (~ 4 veckor totalt): Inloppsfasen, där den potentiella deltagaren screenas per telefon, samtyckte till studien och administrerade ett batteri av diagnostiska och biologiska analyser för att bestämma studieberättigande.

Fas II (2-3 veckor totalt): Pre-keto förberedande fas, där ungdomen kommer att "rampa upp" till hela 3 måltid/dag keto-programmet genom att äta en keto-måltid per dag under den första veckan, två i den andra och 3 i det tredje. Ungdomen kommer också att slutföra ett förbehandlingsbatteri av symptom, funktion och neuropsykologiska åtgärder i denna fas (intervjuer och självrapportundersökningar).

Fas III (totalt 16 veckor): Keto -terapiförsöket.

Fas IV (1 vecka): Den avslutande bedömningen och feedbackfasen.