Børnebipolært netværk Ketogen diætmetode til bipolar lidelse hos unge (CBN Keto)

Site Pis David Miklowitz, Ph.D., fremtrædende professor i psykiatri, University of California, Los Angeles

Danella Hafeman, M.D. og Boris Birmaher, MD, University of Pittsburgh School of Medicine;

Christopher Schneck MD (Site Pi), Melissa Batt, MD (co-PI) og Aimee Sullivan, PhD, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Site Pi) og L. Rodrigo Patino Duran, MD (CO-PI), University of Cincinnati College of Medicine

Fase 1: Indtagelsesperiode og forbehandlingsvurderinger

I den cirka 4-ugers indtagelsesperiode (fase I) vil efterforskerne gennemføre en psykiatrisk og medicinsk evaluering af barnet for at afgøre, om ungdommen opfylder diagnosticering, symptom og Keto-forsøgsberettigelse og kosten er i overensstemmelse med ungdommens sundhedsmål.

Fase I: Evalueringsfasetrin

1. En indledende telefonskærm afsluttes med potentielle unge voksne deltagere eller en eller flere forældre eller juridiske værger for potentielle mindre deltagere. Hvis de forbliver potentielt berettigede og interesserede, vil de blive opfordret til at komme til klinikken for samtykkeprocessen. Hvis en mindreårig har to forældre eller værger med juridiske rettigheder til beslutningstagning af sundhedsvæsenet, er begge forældre nødt til at underskrive samtykke.
2. Hvis ungdom og deres forælder (er) samtykke/samtykke, går de videre til fase 1 psykiatrisk evaluering (diagnostisk samtale, symptomvurdering, psykiatrisk og medicinsk historie) med en studiepsykolog og psykiater
3. Familier og unge går til UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC) til venipunktur og en urinprøve. Blodtræk udføres af enten certificerede phlebotomy -teknikere eller registrerede sygeplejersker. Indsugning af blodprøver, der kræves, inden keto-diæter på starten inkluderer lipider, insulin, glukose, skjoldbruskkirtelstimulerende hormonforsøg, A1C og kolesterol (se tabel 2 for en komplet liste); Samlet blodvolumen, der skal opsamles ved indtagelse, er lidt mindre end 2 spsk)
4. Familier og unge mødes næste gang med undersøgelsen diætist (Denise Potter, RDN eller hendes udpegede), der (a) udfører en separat vurdering af barnets berettigelse til undersøgelsen, og (b) giver uddannelse om kosten (f.eks. Forventede fordele og bivirkninger, vigtigheden af ​​regelmæssige ketonvurderinger). Undersøgelsesklinikere (psykiatere, psykologer og diætister) bestemmer i fællesskab ungdommens berettigelse med hensyn til diagnose, symptomstatus og sundhed til påbegyndelse af keto -terapi, der begynder i fase II.
5. Hvis ungdom er berettiget til ketogen terapi og beslutter at fortsætte, vil de blive inviteret til at fortsætte og til næste møde med en studieterapeut (f.eks. Psykolog, socialarbejder, MH-rådgiver) til (a) en 45-60 min familiepsykoeducationssession vedrørende, hvordan man kan tackle BSD'er (for eksempel, hvordan man genkender prodromale symptomer på mania og arbejde med behandlingsteamet for at forhindre, at man forhindrer, at rollen i roll af roll af roll og roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll af roll og roll af roll af roll og roll af roll af roll af roll af roll thi roll afdition; og (b) en 45-minutters individuel session for de unge ("motiverende forbedring" -sessioner) for at udforske ungdommens sundhedsrelaterede mål, værdier og motivation til at indlede og gennemføre diætfasen.

Følgende retningslinjer for bedste praksis til behandling af deltagere i bipolar lidelse tildeles en studiepsykiater med ekspertise inden for pædiatriske humørforstyrrelser for deres indledende medicinkonsultation. I løbet af 16-ugers Keto-retssag gennemgår psykiateren laboratorie- og testresultater og mødes med ungdom/forældre mindst månedligt for at føre tilsyn med sikkerhed for medicin, der er foreskrevet. Psykiateren vil arbejde for at stabilisere ungdommen på psykiatriske medikamenter inden påbegyndelse af diætterapi i fase II. Dette er imidlertid ikke en psykofarmakologiundersøgelse: ungdom er ikke forpligtet til at starte eller stoppe medicin for at deltage i Keto -fasen (II) af undersøgelsen. Under de månedlige besøg vil psykiatere hjælpe deltagerne med at tackle eventuelle bivirkninger eller sikkerhedsmæssige bekymringer, herunder at foretage klinisk nødvendige medicinjusteringer (f.eks. Forøgelse af dosis af en stemningsstabilisator til behandling af depression). Psykiatere vil koordinere med undersøgelsens registrerede diætist og andre relevante plejepersonale (f.eks. Ungdommens GP) efter behov. Denne plan for psykiaterpleje er i overensstemmelse med retningslinjer for bedste praksis for unge med BSD'er.

Fase II: Ketogen præparat og "rampe op"

Når ungdommen og forældrene har accepteret undersøgelsen og er fast besluttet på at være berettiget til keto-terapi, begynder fase II med en 2-3 ugers periode med diætjustering eller "rampe op." I løbet af denne periode på 2-3 uger mødes de med den diætist ugentligt for at diskutere nogle enkle ketoopskrifter (f.eks. Til frokost) og problemløsning med hensyn til barrierer for implementering af kosten. Denne periode hjælper med at reducere sandsynligheden for bivirkninger fra overgangen i diæt (f.eks. Keto influenza) ved at lette deltageren i den lave kulhydrattilstand og få dem vant til selvadministreret blodketonvurderinger. Dette opnås for eksempel ved at skære sukker ud og introducere et enkelt selvforberedt keto måltid hver dag i en uge og derefter to Keto måltider i den anden uge og tre i den tredje. Før deltagerne startes, vil deltagerne gennemføre en før-diæt vurdering af humørsymptomer, psykosocial funktion, undersøgelser og kort neuropsykologisk test. De vil også tage billeder af deres måltider og snacks i 3 dage før fase III (for at blive uploadet til en HIPAA-kompatibel kasse-mappe og delt med diætist og studieteam). Hvis ungdommen har justeret godt i løbet af rampens periode, vil diætterapiprøvet (fase III) blive påbegyndt, og det 16-ugers diætterapi vil starte.

Fase III. Keto Therapy Trial

I keto -terapifasen (16 uger) vil diætist hjælpe familien og ungdomsordre Keto måltider fra faktor 75 (en fødevareleveringstjeneste), med justeringer foretaget efter behov fra ugentlige diætistcoaching -sessioner. Den foreskrevne keto -diæt er i overensstemmelse med praksisretningslinjer for den internationale ketogene diætundersøgelsesgruppe for ungdom. Familien kan vælge at købe deres egne dagligvarer og tilberede deres egne keto -måltider til ungdommen snarere end at få leveret måltider, og i så fald vil de blive kompenseret for dagligvarer pr. Diem -basis af undersøgelsen. Diætisten overvåger ungdommens diætindtag, baseline blodketon og lipid/kolesterol/insulin/glukoseværdier og potentielle diætbivirkninger ved ugentlige besøg. Ungdommen bliver bedt om at tage en daglig selvadministreret blodprøve (fingerprick) ved hjælp af en "Keto Mojo" -måler, der er leveret til dem, som vil tabulere niveauet af ketoner og glukose. Disse aflæsninger vil blive indgået i en HIPAA-kompatibel server og fået adgang til af undersøgelsesdiet og forskerteamet. Gentagelsen vil hjælpe med at afgøre, om ungdommen opnår og opretholder en tilstand af ketose, som er målet med ketogene diæter.

Ungdommen vender tilbage til CTRC-laboratoriet for en gentagen blodprøve (glukose, lipider, inflammatoriske markører osv .; Se tabel 2 for komplet liste over test) efter 8 uger (midtbehandling) og 16 uger (slutningen af ​​studiet), så diætist og psykiater kan spore ungdommens sundhed og reaktion på kosten. Uafhængige evaluatorer vil interviewe deltagere hver 4. uge gennem 16-ugers undersøgelse for symptomer (f.eks. Depression, Mania, Angst, Mood Instability) og psykosocial funktion.

Fase IV: Evalueringer efter behandling

Ved afslutningen af ​​16-ugers Keto-forsøg vil der blive gennemført en evaluering efter behandlingen med de samme mål (symptomvurderinger, neuropsykologisk funktion, psykosocial funktion) udført ved indtagelse. Deltagerne vil blive kompenseret for at gennemføre alle forskningsforanstaltninger.

Specifikke mål

Hypotese nr. 1: Diætadhæsion og tolerance. Anslået 60 ungdom (15 pr. Sted) i bipolære deprimerede eller blandede tilstande (deprimeret med hypomaniske eller maniske symptomer) vil blive ryddet for påbegyndelse af 16-ugers Keto-diæt efter en indledende 4-6-ugers indtagelsesvurderings- og forberedelsesperiode. Efterforskerne forventer, at 40 (10 pr. Sted) afslutter den 16-ugers Keto-terapi-forsøg og eftervurdering. Efterforskerne vil vurdere andelen af ​​unge, der opretholder ketose, målt gennem (a) daglige blodketonassays ved hjælp af keto mojo-enheden, en Bluetooth-aktiveret keton og glukosetestningskit og (b) fotografier af madindtag (måltider, drikkevarer og snacks) en dag om ugen. Efterforskerne vil vurdere diættolerance og sikkerhed gennem beregning af andelen af ​​unge, der opholder sig på kosten, forælderen og ungdomsrapporterne om bivirkninger og diætist- og uafhængig evaluator-indsamlet bivirkningsspørgeskemaer. Undersøgere antager, at efterforskerne med passende coaching vil overholde Keto-diætoverholdelsesgraden på 70-80%. Undersøgere antager, at kosten vil blive tilstrækkelig toleret, hvor familiedeltagere og klinikere rapporterer, at bivirkninger er håndterbare.

Hypotese nr. 2: Symptomforbedring. Ungdom med høj overholdelse af den 16-ugers keto-diæt vil have betydelige reduktioner i bipolære depressive symptomer fra baseline til færdiggørelse af den 16-ugers diæt uden samtidige stigninger i hypomanske symptomer. Undersøgere forventer endvidere, at de vil vise betydelige reduktioner i humørinstabilitet og stigninger i den globale vurdering af fungerende score (vurderet på 1-100 skala).

Hypotese nr. 3. Metaboliske indikatorer. Ungdom med høj overholdelse af Keto-diæten viser signifikant forbedring før behandlingen af ​​metaboliske indikatorer (f.eks. Insulinresistens og glukoseværdier (HOMA-IR), inflammatoriske markører (f.eks. CRP) og kognitiv (udøvende), der fungerer fra baseline til slutningen af ​​behandlingen.

Baggrund og betydning

Bipolære spektrumforstyrrelser (BSD'er) påvirker ca. 2,5% af børn og unge over hele verden. Ungdom med BSD'er har en høj risiko for tilbagevendende sygdomsbaner og dårlig psykosocial funktion, selv når man modtager farmakoterapi. Når de behandles med standard humørstabilisatorer eller antipsykotika, er det kun 43% af unge med bipolar I -lidelse, der kommer i året efter en hospitaliseret manisk episode; 54% har sygdomme tilbagefald, og så mange som 1 ud af 3 er behandlingsfraktive. Derudover er det kun 35%, der overholder foreskrevne medicin i løbet af året efter hospitalet. Efterforskerne har brug for mere effektive og bedre tolererede interventioner til unge med bipolar I eller II-lidelse såvel som dem på det bipolære spektrum, der er i fare for at udvikle en fuldblæst bipolar I eller II-lidelse (dvs. anden specificeret bipolar lidelse, med store depressive episoder, der skifter med tilbagevendende perioder med underskole mania eller hypomania). Målene med tidlig indgriben for BSD er at stabilisere ungdommen fuldt ud fra eksisterende depressive episoder, forhindre tilbagefald og forbedre individuel funktion.

Depression er den primære uopfyldte bekymring for de fleste patienter med BSD, uanset alder. Voksne og ungdomspatienter med bipolar I eller II tilbringer tre gange så mange uger i deres liv i depressive episoder sammenlignet med maniske eller hypomaniske episoder. Underbehandlet depression er den stærkeste prediktor for kognitive, metaboliske og funktionelle svækkelser forbundet med lidelsen, herunder selvmordstanker/adfærd, opmærksomhed og hukommelsesnedsættelser; og akademisk, erhvervsmæssig eller social handicap. Manisk, blandet (depressiv og hypomanisk/manisk) og hypomaniske symptomer og episoder er også meget forstyrrende og forringende for ungdommen. De fleste antipsykotiske og humørstabiliserende midler er mere effektive til behandling af maniske episoder end depressive eller blandede præsentationer, men er også forbundet med metaboliske bivirkninger såsom vægtøgning og fedme. Det er klart, at efterforskerne har brug for mere effektive behandlinger til bipolar depression og blandet fase (depressive og hypomaniske/maniske) præsentationer i ungdommen.

Hvad kan der gøres? Ungdom med BSD behandles normalt med lithium, lamotrigin eller anden-generation antipsykotiske midler (SGA'er) såsom lurasidon (Latuda) eller aripiprazol (abilify). Alle SGA'er er forbundet med metaboliske bivirkninger, selvom nogle (f.eks. Lurasidon) forårsager færre metaboliske bivirkninger end andre (f.eks. Olanzapin). I de første to år af det børne- og teenagers bipolære netværk (CHABIN) -undersøgelse (IRB-22-0309) implementerede efterforskerne systematiske farmakologiske algoritmer til valg af primære og sekundære midler, justering af doseringer, kombination af midler og anvendelse af adunctive behandlinger til at adressere sideeffekter (for eksempel metformin) i ungdom med bipolære depression eller hypo/mania. I kabineundersøgelsen var der en betydelig aftale mellem ekspertpsykiatere om, hvilke medicin der var første og anden linje valg til bipolar depression, mani og blandede faser, hvad enten det var bipolar I, II eller andre specificerede i subtype. Ikke desto mindre er det klart for os fra dette og mange andre undersøgelser, at en stor del af ungdommen med BSD'er ikke reagerer tilstrækkeligt på evidensbaserede medicin alene.

Ungdom med eller i fare for BSD har sandsynligvis et langt behandlingskursus foran sig og udfordringer med bedring. Testning af, om ketogen terapi - givet supplerende til farmakoterapi - kan hjælpe med at stabilisere depressive eller blandede symptomer og forbedre kognitiv og metabolisk funktion hos unge med BSD er af betydelig folkesundhedsmæssig betydning. For at teste effektiviteten af ​​keto -terapi kombineret med farmakoterapi er efterforskerne nødt til at starte med en åben forsøg for at teste tolerabilitet, gennemførlighed og adhæsionshastigheder og for at afgøre, om der er kliniske fordele, der berettiger evaluering i et randomiseret kontrolleret forsøg.

Diæt og ernæring Hvad er kosten og ernæringens rolle i bestræbelserne på at stabilisere humørpisoder i bipolar ungdom? Der er voksende bevis for, at ketogene diæter er forbundet med humørforbedring hos voksne bipolære patienter og reduktioner i anfald hos børn med behandlingsrefraktær epilepsi. Som ved epilepsi er BSD'er forbundet med neuroinflammation og oxidativ stress. Den ketogene diæt fungerer gennem styrkelse af antioxidantforsvar, forbedring af mitokondrisk funktion og regulering af inflammatoriske gener.

Der er stigende bevis for, at ketogene diæter er forbundet med forbedringer i udøvende funktion hos ældre patienter - forbedret arbejdshukommelse, planlægningsevne, mental fleksibilitet og selvkontrol. Executive funktion er nedsat ved bipolar lidelse og er ofte bevis, selv når enkeltpersoner ikke er i en humørpisode. Hvorvidt ketogene diæter forbedrer udøvende funktion hos psykiatriske patienter er ikke blevet testet tilstrækkeligt.

Det er vigtigt, at ketogen eller andre ernæringsplaner aldrig er testet systematisk hos unge med BSD'er. Denne undersøgelse giver en unik mulighed for at teste humørstabiliserende virkninger af supplerende ketogen terapi og identificere, hvilke undergrupper af bipolar ungdom, der reagerer optimalt på det. Undersøgere antager, at ungdom i en 16-ugers åben forsøg med bipolar lidelse vil vise betydelig forbedring af humøret på kombinationen af ​​plejepræget farmakoterapi og ketogene diæter. I sekundære analyser vil efterforskerne undersøge, om diætadhæsion (f.eks. Dage i ketose, som indikeret af daglige blodketoseværdier og estimater af gram forbrugte kulhydrater) er korreleret med niveauer af forbedring i humør og kognitiv funktion over 16 uger.

Ungdom med BSD'er har en tendens til at have mere svækkelse i metaboliske indekser såsom BMI end deres alderskammerater. Teenagere med nedsat metabolisk funktion har også sandsynligvis en dårligere udøvende funktion. Selvom vægttab ikke er formålet med keto-terapi, er T muligt, at i det tidlige begyndt BD, vil undergruppen af ​​unge med nedsat metabolisk funktion vise den mest symptomfordel og kognitive forbedring med ketogene diæter. Faktisk fandt en 12-ugers undersøgelse i overvægtige teenagere, at en fedtfattig, lavt kulhydratdiæt var forbundet med større vægttab end en fedtfattig diæt og mere forbedring i HDL-C og triglyceridniveauer. I sekundære analyser vil efterforskerne undersøge virkningerne af en ketogen diæt på BMI og udøvende fungerende over 16 uger.

Forskningsdesign og metoder: Undersøgelsesstadier

Denne undersøgelse er opdelt i fire faser som følger, med flere detaljer om trinnene og det ansvarlige personale, der er bemærket i tabel 1:

Fase I (~ 4 uger i alt): Indsugningsfasen, hvor den potentielle deltager screenes via telefon, samtykker til undersøgelsen og administrerede et batteri af diagnostiske og biologiske assays for at bestemme studieberettigelse.

Fase II (i alt 2-3 uger): den præ-keto-forberedende fase, hvor ungdommen vil "rampe op" til det fulde 3 måltid/dag Keto-program ved at spise et Keto-måltid pr. Dag i den første uge, to i det andet og 3 i det tredje. Ungdommen vil også afslutte et forbehandlingsbatteri af symptom, funktion og neuropsykologiske foranstaltninger i denne fase (interviews og selvrapporteringsundersøgelser).

Fase III (16 ugers i alt): Keto -terapiforsøget.

Fase IV (1 uge): Den afsluttende vurdering og feedbackfase.