Network bipolar infantil Enfoque de dieta cetogénica para el trastorno bipolar en adolescentes (CBN Keto)

Sitio Pis David Miklowitz, Ph.D., Distinguido Profesor de Psiquiatría, Universidad de California, Los Ángeles

Danella Hafeman, M.D. y Boris Birmaher, MD, Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh;

Christopher Schneck MD (Sitio PI), Melissa Batt, MD (CO-PI), y Aimee Sullivan, PhD, Campus Medical de la Universidad de Colorado Anschutz, Aurora, co.

Melissa Delbello, MD (Sitio PI) y L. Rodrigo Patino Duran, MD (CO-PI), Universidad de Cincinnati College of Medicine

Fase 1: Período de admisión y evaluaciones previas al tratamiento

Durante el período de admisión de aproximadamente 4 semanas (Fase I), los investigadores llevarán a cabo una evaluación psiquiátrica y médica del niño para determinar si los jóvenes cumplen con la elegibilidad de diagnóstico, síntoma y del ensayo ceto y la dieta es consistente con los objetivos de salud de los jóvenes.

Fase I: Pasos de fase de evaluación

1. Se completará una pantalla de teléfono inicial con posibles participantes para adultos jóvenes, o uno o más padres o tutores legales para posibles participantes menores. Si siguen siendo potencialmente elegibles e interesados, se les invitará a venir a la clínica para el proceso de consentimiento. Si un menor tiene dos padres o tutores con derechos legales a la toma de decisiones de atención médica, ambos padres deben firmar consentimientos.
2. Si el consentimiento/consentimiento de los jóvenes y sus padres, pasarán a la evaluación psiquiátrica de la Fase 1 (entrevista de diagnóstico, evaluación de síntomas, historial psiquiátrico y médico) con un psicólogo y psiquiatra de estudio
3. Las familias y los jóvenes irán al Centro de Investigación Clínica y Traduccional de la UCLA (CTRC) para la punción venosa y una muestra de orina. Los sorteos de sangre serán realizados por técnicos de flebotomía certificados o enfermeras registradas. Los análisis de sangre de admisión requeridos antes de comenzar las dietas ceto incluyen lípidos, insulina, glucosa, prueba de hormona estimulante de tiroides, A1C y colesterol (ver Tabla 2 para una lista completa); El volumen de sangre total a recolectar en la ingesta es un poco menos de 2 cucharadas)
4. Las familias y los jóvenes se reunirán a continuación con el estudio Dietitian (Denise Potter, RDN o su designado) que (a) realizarán una evaluación separada de la elegibilidad del niño para el estudio y (b) proporcionará educación sobre la dieta (por ejemplo, beneficios esperados y efectos secundarios, la importancia de las evaluaciones regulares de cetonas). Los médicos de estudio (psiquiatras, psicólogos y dietistas) determinarán conjuntamente la elegibilidad de los jóvenes en términos de diagnóstico, estado de los síntomas y salud para el inicio de la terapia ceto, que comienza en la fase II.
5. If youth is eligible for ketogenic therapy and decides to continue, they will be invited to continue and to next meet with a study therapist (e.g., psychologist, social worker, MH counselor) for (a) a 45-60 min family psychoeducation session concerning how to cope with BSDs (for example, how to recognize prodromal symptoms of mania and work with the treatment team to prevent recurrences) and the role of nutrition; y (b) una sesión individual de 45 minutos para los jóvenes (sesiones de "mejora motivacional") para explorar los objetivos, valores y motivación relacionados con la salud de los jóvenes para iniciar y completar la fase de dieta.

Siguiendo las pautas de las mejores prácticas para el tratamiento de los participantes del trastorno bipolar se le asignará un psiquiatra de estudio con experiencia en trastornos del estado de ánimo pediátricos para su consulta inicial de medicamentos. Durante el juicio de ceto de 16 semanas, el psiquiatra revisará los resultados de laboratorio y pruebas y se reunirá con jóvenes/padres al menos mensualmente para supervisar la seguridad de los medicamentos recetados. El psiquiatra trabajará para estabilizar a los jóvenes en medicamentos psiquiátricos antes del inicio de la terapia de la dieta en la fase II. Sin embargo, este no es un estudio de psicofarmacología: los jóvenes no están obligados a comenzar o detener ningún medicamento para participar en la fase ceto (II) del estudio. Durante las visitas mensuales, los psiquiatras ayudarán a los participantes a abordar cualquier efecto secundario o preocupación de seguridad, incluida la realización de ajustes de medicamentos clínicamente necesarios (por ejemplo, aumentando la dosis de un estabilizador del estado de ánimo para tratar la depresión). Los psiquiatras coordinarán con el dietista registrado del estudio y otros profesionales de la atención relevantes (por ejemplo, el médico de cabecera del joven) según sea necesario. Este plan para la atención de psiquiatras se alinea con las pautas de mejores prácticas para jóvenes con BSD.

Fase II: preparación cetogénica y "aumentar"

Una vez que los jóvenes y los padres han consentido en el estudio y se ha determinado que es elegible para la terapia ceto, la Fase II comenzará con un período de ajuste de la dieta de 2-3 semanas o "aumentando". Durante este período de 2-3 semanas, se reunirán con el dietista semanalmente para discutir algunas recetas de ceto simples (por ejemplo, para el almuerzo) y la resolución de problemas con respecto a las barreras para implementar la dieta. Este período ayuda a reducir la probabilidad de efectos secundarios de la transición en la dieta (por ejemplo, gripe ceto) al facilitar al participante en el estado bajo en carbohidratos y usarlos para evaluar las evaluaciones de cetonas en sangre autoadministradas. Esto se logra, por ejemplo, cortando el azúcar e introduciendo una sola comida de ceto autodecirado cada día durante una semana, y luego dos comidas ceto en la segunda semana, y tres en la tercera. Antes de comenzar la dieta oficial, los participantes completarán una evaluación previa a la dieta de los síntomas del estado de ánimo, el funcionamiento psicosocial, las encuestas y las pruebas neuropsicológicas breves. También tomarán fotos de sus comidas y bocadillos durante 3 días antes de la Fase III (para ser cargadas en una carpeta de caja compatible con HIPAA y compartidas con el equipo dietista y de estudio). Si los jóvenes se han ajustado bien durante el período de aumento, se iniciará el ensayo de terapia de dieta (Fase III) y comenzará el reloj de terapia de dieta de 16 semanas.

Fase III. Ensayo de terapia ceto

Durante la fase de terapia ceto (16 semanas), el dietista ayudará a la familia y la juventud a ordenar comidas ceto del Factor 75 (un servicio de entrega de alimentos), con ajustes realizados según sea necesario con las sesiones semanales de entrenamiento dietético. La dieta prescrita de ceto se alinea con las pautas de práctica del grupo internacional de estudio de dieta cetogénica para jóvenes. La familia puede optar por comprar sus propios comestibles y cocinar sus propias comidas ceto para los jóvenes en lugar de entregar las comidas, y si es así, el estudio las compensará por el estudio. El dietista monitoreará la ingesta dietética de los jóvenes, los valores de basura de cetona en sangre y lípidos/colesterol/insulina/glucosa, y posibles efectos secundarios dietéticos en visitas semanales. Se les pedirá a los jóvenes que realicen un análisis de sangre autoadministrado diario (huelguista) utilizando un medidor de "ceto mojo" que se les proporcione, lo que tabulará el nivel de cetonas y glucosa. Estas lecturas se ingresarán en un servidor compatible con HIPAA y acceden al equipo de investigación y al equipo de investigación. Las lecturas repetidas ayudarán a determinar si el juventud logra y mantiene un estado de cetosis, que es el objetivo de las dietas cetogénicas.

Los jóvenes volverán al laboratorio CTRC para un análisis de sangre repetido (glucosa, lípidos, marcadores inflamatorios, etc.; ver Tabla 2 para obtener una lista completa de pruebas) a las 8 semanas (tratamiento medio) y 16 semanas (final del estudio) para que el dietista y el psiciatra puedan rastrear la salud y la respuesta de los jóvenes a la dieta. Los evaluadores independientes entrevistarán a los participantes cada 4 semanas a través del estudio de 16 semanas para síntomas (por ejemplo, depresión, manía, ansiedad, inestabilidad del estado de ánimo) y funcionamiento psicosocial.

Fase IV: evaluaciones posteriores al tratamiento

Al final del ensayo ceto de 16 semanas, se realizará una evaluación posterior al tratamiento con las mismas medidas (evaluaciones de síntomas, funcionamiento neuropsicológico, funcionamiento psicosocial) realizadas en la ingesta. Los participantes serán compensados ​​por completar todas las medidas de investigación.

Objetivos específicos

Hipótesis #1: Adherencia a la dieta y tolerancia. Se estima que 60 jóvenes (15 por sitio) en estados bipolar deprimidos o mixtos (deprimidos con síntomas hipomaníacos o maníacos) se eliminarán para el inicio de la dieta ceto de 16 semanas después de un período inicial de evaluación y preparación de la ingesta inicial de 4-6 semanas. Los investigadores esperan que 40 (10 por sitio) completen el ensayo de terapia ceto de 16 semanas y la posterior evaluación. Los investigadores evaluarán la proporción de jóvenes que mantienen la cetosis, medido a través de (a) ensayos diarios de cetona de sangre utilizando el dispositivo Keto Mojo, un kit de prueba de cetona y glucosa habilitados para Bluetooth, y (b) fotografías de la ingesta de alimentos (comidas, bebidas y bocadillos) un día por semana. Los investigadores evaluarán la tolerancia y la seguridad de la dieta mediante el cálculo de la proporción de jóvenes que permanecen en la dieta, los informes de los padres y los jóvenes de efectos secundarios y los cuestionarios de efecto secundario recaudado en el evaluación dietética e independiente. Los investigadores plantean la hipótesis de que con el coaching apropiado, los investigadores observarán tasas de cumplimiento de la dieta ceto del 70-80%. Los investigadores plantean la hipótesis de que la dieta será suficientemente tolerada, con participantes familiares y médicos que informan que los efectos secundarios son manejables.

Hipótesis #2: Mejora de los síntomas. Los jóvenes con alto cumplimiento de la dieta ceto de 16 semanas tendrán reducciones significativas en los síntomas depresivos bipolares desde el inicio hasta la finalización de la dieta de 16 semanas, sin aumentos concomitantes en los síntomas hipomaníacos. Los investigadores esperan además que muestren reducciones significativas en la inestabilidad del estado de ánimo y los aumentos en la evaluación global de los puntajes de funcionamiento (calificado en una escala 1-100).

Hipótesis #3. Indicadores metabólicos. Los jóvenes con un alto cumplimiento de la dieta ceto mostrarán una mejora significativa previa a después del tratamiento en indicadores metabólicos (por ejemplo, resistencia a la insulina y valores de glucosa (HOMA-IR), marcadores inflamatorios (por ejemplo, PCR) y cognitivos (ejecutivos) que funcionan desde el inicio hasta el final del tratamiento.

Antecedentes y significado

Los trastornos del espectro bipolar (BSD) afectan aproximadamente el 2.5% de los niños y adolescentes en todo el mundo. Los jóvenes con BSD tienen un alto riesgo de cursos recurrentes de enfermedades y un mal funcionamiento psicosocial incluso al recibir farmacoterapia. Cuando se tratan con estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos estándar, solo el 43% de los adolescentes con trastorno bipolar I se recuperan en el año después de un episodio maníaco hospitalizado; El 54% tiene recurrencias de enfermedades y hasta 1 en 3 son refractarios de tratamiento. Además, solo el 35% es adherente a los medicamentos recetados durante el año post-hospital. Los investigadores necesitan intervenciones más efectivas y mejor toleradas para los jóvenes con trastorno bipolar I o II, así como para aquellos en el espectro bipolar que corren el riesgo de desarrollar un trastorno bipolar I o II completo (es decir, otros trastornos bipolar especificados, con episodios depresivos mayores que se alternan con períodos recurrentes de suministro de manía o hipomanía). Los objetivos de la intervención temprana para BSD son estabilizar completamente a los jóvenes de los episodios depresivos existentes, prevenir recurrencias y mejorar el funcionamiento individual.

La depresión es la principal preocupación insatisfecha de la mayoría de los pacientes con BSD, independientemente de la edad. Los pacientes adultos y jóvenes con bipolar I o II pasan tres veces más semanas en sus vidas en episodios depresivos en comparación con episodios maníacos o hipomaníacos. La depresión poco tratada es el predictor más fuerte de las deficiencias cognitivas, metabólicas y funcionales asociadas con el trastorno, incluidos los pensamientos/comportamientos suicidas, la atención y las impedimentos de la memoria; y discapacidad académica, ocupacional o social. Los síntomas y episodios maníacos, mixtos (depresivos e hipomaníacos/maníacos) e hipomaníacos también son muy perjudiciales y perjudicantes para los jóvenes. La mayoría de los agentes antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo son más efectivos en el tratamiento de episodios maníacos que las presentaciones depresivas o mixtas, pero también se asocian con efectos secundarios metabólicos como el aumento de peso y la obesidad. Claramente, los investigadores necesitan tratamientos más efectivos para la depresión bipolar y las presentaciones de fase mixta (depresiva e hipomaníaca/maníaca) en los jóvenes.

¿Qué se puede hacer? Los jóvenes con BSD generalmente se tratan con agentes antipsicóticos de litio, lamotrigina o de segunda generación (SGA) como la lurasidona (Latuda) o el aripiprazol (abilify). Todos los SGA están asociados con efectos secundarios metabólicos, aunque algunos (por ejemplo, lurasidona) causan menos efectos secundarios metabólicos que otros (por ejemplo, olanzapina). En los primeros dos años del estudio de la Red Bipolar Infantil y Adolescente (CABE) (IRB-22-0309), los investigadores implementaron algoritmos farmacológicos sistemáticos para la elección de agentes primarios y secundarios, ajustando las dosis, combinando agentes y utilizando tratamientos adjuntos para abordar los efectos secundarios (por ejemplo, metformina) en juventud con la depresión bitipolar o hipo/manía. En el estudio de la cabina, hubo un acuerdo sustancial entre los psiquiatras expertos en cuanto a qué medicamentos fueron las opciones de primera y segunda línea para depresión bipolar, manía y fases mixtas, ya sea bipolar I, II u otras especificadas en subtipo. No obstante, nos queda claro de este y muchos otros estudios que una gran proporción de jóvenes con BSD no responden adecuadamente a los medicamentos basados ​​en la evidencia.

Es probable que los jóvenes con o en riesgo de BSD tengan un largo curso de tratamiento por delante y los desafíos con la recuperación. Pruebas de si la terapia cetogénica, dada admitiva a la farmacoterapia, puede ayudar a estabilizar los síntomas depresivos o mixtos y mejorar el funcionamiento cognitivo y metabólico en los jóvenes con BSD es de importancia importante en la salud pública. Para probar la eficacia de la terapia ceto combinada con la farmacoterapia, los investigadores deben comenzar con un ensayo abierto para probar la tolerabilidad, la viabilidad y las tasas de adherencia, y determinar si hay beneficios clínicos que justifican la evaluación en un ensayo controlado aleatorizado.

Dieta y nutrición ¿Cuál es el papel de la dieta y la nutrición en el esfuerzo por estabilizar los episodios de humor en la juventud bipolar? Existe una creciente evidencia de que las dietas cetogénicas están asociadas con una mejora del estado de ánimo en pacientes bipolares adultos y reducciones en convulsiones en niños con epilepsia refractaria de tratamiento. Como en la epilepsia, los BSD están asociados con la neuroinflamación y el estrés oxidativo. La dieta cetogénica opera mediante el fortalecimiento de las defensas antioxidantes, mejorando la función mitocondrial y la regulación de los genes inflamatorios.

Existe una creciente evidencia de que las dietas cetogénicas se asocian con mejoras en el funcionamiento ejecutivo en pacientes de edad avanzada: memoria de trabajo mejorada, capacidad de planificación, flexibilidad mental y autocontrol. El funcionamiento ejecutivo se ve afectado en el trastorno bipolar y a menudo es evidencia incluso cuando las personas no están en un episodio de humor. Si las dietas cetogénicas mejoran el funcionamiento ejecutivo en pacientes psiquiátricos no se ha probado adecuadamente.

Es importante destacar que los planes de nutrición cetogénicos u otros nunca se han probado sistemáticamente en jóvenes con BSD. Este estudio brinda una oportunidad única para probar los efectos estabilizadores del estado de ánimo de la terapia cetogénica complementaria e identificar qué subgrupos de jóvenes bipolares responden de manera óptima a él. Los investigadores plantean la hipótesis de que en una prueba abierta de 16 semanas, los jóvenes con trastorno bipolar mostrarán una mejora sustancial del estado de ánimo en la combinación de farmacoterapia estándar de atención y dietas cetogénicas. En los análisis secundarios, los investigadores explorarán si la adherencia a la dieta (por ejemplo, días en cetosis, como lo indican los valores diarios de cetosis en sangre y las estimaciones de los gramos de carbohidratos consumidos) se correlaciona con los niveles de mejora en el estado de ánimo y el funcionamiento cognitivo durante 16 semanas.

Los jóvenes con BSD tienden a tener más deterioro en los índices metabólicos como el IMC que sus compañeros de edad. También es probable que los adolescentes con funcionamiento metabólico deteriorado tengan un funcionamiento ejecutivo más pobre. Aunque la pérdida de peso no es el propósito de la terapia ceto, T es posible que en BD de inicio temprano, el subgrupo de jóvenes con funcionamiento metabólico deteriorado mostrará el mayor beneficio de los síntomas y la mejora cognitiva con las dietas cetogénicas. De hecho, un estudio de 12 semanas en adolescentes con sobrepeso encontró que una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos se asoció con una mayor pérdida de peso que una dieta baja en grasas y una mayor mejora en los niveles de HDL-C y triglicéridos. En los análisis secundarios, los investigadores explorarán los efectos de una dieta cetogénica sobre el IMC y el funcionamiento ejecutivo durante 16 semanas.

Diseño y métodos de investigación: etapas de estudio

Este estudio se divide en cuatro etapas de la siguiente manera, con más detalles sobre los pasos y el personal responsable anotado en la Tabla 1:

Fase I (~ 4 semanas en total): la fase de admisión, donde el participante potencial se analiza por teléfono, consintió para el estudio y administra una batería de ensayos de diagnóstico y biológicos para determinar la elegibilidad del estudio.

Fase II (2-3 semanas en total): la fase preparatoria pre-ceto, en la que los jóvenes "aumentarán" al programa completo de ceto de 3 comidas/día al comer una comida ceto por día en la primera semana, dos en la segunda y 3 en el tercero. Los jóvenes también completarán una batería de pretratamiento de síntomas, funcionamiento y medidas neuropsicológicas en esta fase (entrevistas y encuestas de autoinforme).

Fase III (16 semanas en total): el ensayo de terapia ceto.

Fase IV (1 semana): la evaluación de cierre y la fase de retroalimentación.