Radiothérapie à long terme suivie d'une chimiothérapie et d'un inhibiteur PD-1 pour MSS / PMMR à haut risque LARC

Critères d'inclusion:

• Signe volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit.
• Âgé de 18 à 75 ans à l'inscription.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1.
• Survie attendue de plus de 2 ans.
• Adénocarcinome rectal confirmé histologiquement.
• Immunohistochimie de biopsie tumorale indiquant le PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 et PMS2 tous positifs) ou des tests génétiques confirmant MSS.
• Selon la 8e édition de la classification AJCC TNM, l'échographie endorectale à haute résolution confirme la mise en scène clinique comme ct3-4nanym0 ou ctxn + m0 (cancer rectal de stade II-III). L'IRM confirme que la tumeur est située sous la réflexion péritonéale sans métastase ganglionnaire latérale.
• Avant l'inscription à l'étude, un médecin responsable en matière de participation chirurgicale doit évaluer les antécédents médicaux du patient pour confirmer l'admissibilité à la résection R0 avec une intention curative.
• Pas de traitement anti-tumoral systémique ou local préalable pour le cancer du rectum, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, l'immunothérapie, les biologiques ou la thérapie ciblée à petite molécule.
• Disposé à fournir des tissus tumoraux et des échantillons de sang périphérique à des fins de recherche pendant le dépistage et tout au long de l'étude.
• Fonction d'organe adéquate:

• Hématologie (sans transfusions sanguines récentes ou soutien du facteur de croissance dans les 7 jours avant le traitement):

  • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹ / L (1 500 / mm³)
  • Nombre de plaquettes ≥ 100 × 10⁹ / L (100 000 / mm³)
  • Hémoglobine ≥ 90 g / L

• Fonction rénale:

  • Déclaration estimée de la créatinine (CRCL) ≥ 50 ml / min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault)
  • Protéine urinaire <2+ ou quantification de la protéine urinaire de 24 heures <1,0 g

• Fonction du foie:

  • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × Limite supérieure de la normale (ULN)
  • AST et Alt ≤ 2,5 × Uln
  • Albumine sérique (ALB) ≥ 28 g / L

• Fonction de coagulation:

  o INR et APTT ≤ 1,5 × uln

• Fonction cardiaque:

  o Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50%

• Les participantes au potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse d'urine ou de sérum négatif dans les 3 jours avant de commencer le traitement de l'étude. Si un résultat de test de grossesse d'urine n'est pas clair, un test de grossesse de la grossesse de confirmation doit être effectué. Les participants ayant un potentiel de procréation qui se livrent à une activité sexuelle avec des partenaires masculins non stérilisés doivent utiliser une contraception très efficace du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement de l'étude. L'utilisation de méthodes d'abstinence périodique et de sensibilisation à la fertilité n'est pas considérée comme une contraception acceptable.
• Définition des femmes du potentiel de procréation (FCBP): les femmes qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ligature tubale bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie totale) ou qui n'ont pas été naturellement postménopausale depuis au moins 12 mois consécutifs (confirmés par les niveaux FSH dans la gamme postménopause).
• Méthodes de contraception très efficaces: Doit avoir un taux de défaillance <1% par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte. En plus des méthodes de barrière, le FCBP doit utiliser une méthode de contraceptive hormonale supplémentaire (par exemple, les contraceptifs oraux).
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux calendriers de visite d'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres exigences liées à l'étude.

Critères d'exclusion:

• Présence de lésions métastatiques suspectées ou d'une maladie non résécable localement avancée, quel que soit le stade de la maladie.
• Diagnostic d'autres tumeurs malignes au cours des cinq dernières années, à l'exception des patients atteints de tumeurs malignes guéries par un traitement local (par exemple, un cancer de la peau à cellules basales ou squameuses, un cancer de la vessie superficiel, un carcinome canalaire in situ du sein).
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle non interventionnelle ou d'une phase de suivi d'une étude interventionnelle.
• Présence d'obstruction, de perforation ou de saignement intestinale nécessitant une intervention chirurgicale d'urgence.
• Plusieurs cancers rectaux primaires.
• Antécédents de radiothérapie pelvienne ou abdominale.
• Incapacité à avaler des comprimés, un syndrome de malabsorption ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale.
• Traitement anti-tumoral systémique ou local antérieur pour le cancer du rectum localement avancé, y compris la chirurgie radicale, la chimiothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie (par exemple, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, la thérapie par cellules immunitaires), les agents biologiques ou la thérapie ciblée.
• Utilisation d'un traitement immunomodulatoire non spécifique (par exemple, interleukins, interférons, thymosine, TNF) dans les deux semaines avant le traitement de l'étude (à l'exclusion de l'IL-11 pour la thrombocytopénie); Utilisation de la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales dans une semaine avant le traitement de l'étude.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années, à l'exception de la thérapie de remplacement (par exemple, l'hormone thyroïdienne, l'insuline, les corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale / hypophysaire).
• Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant une thérapie glucocorticoïde systémique ou une maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents de tendance saigneuse sévère, de coagulopathie ou de thérapie anticoagulation à long terme (par exemple, la fibrillation auriculaire avec le score Chads2 ≥2).
• Des comorbidités non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, à la cirrhose du foie décompensée, au syndrome néphrotique, aux troubles métaboliques incontrôlés, à une maladie délaine active grave ou à des conditions psychiatriques / sociales limitant la conformité.
• Histoire de la myocardite, cardiomyopathie, arythmies malignes; Hospitalisation pour l'angine de poitrine instable, l'insuffisance cardiaque congestive ou les maladies vasculaires (par exemple, l'anévrisme aortique nécessitant une intervention chirurgicale) dans les 12 mois avant le traitement de l'étude.
• Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la diarrhée chronique).
• Infection sévère dans les quatre semaines avant le traitement de l'étude, notamment une septicémie ou une pneumonie sévère nécessitant une hospitalisation; Infection active nécessitant un traitement systémique dans les dix jours avant le traitement de l'étude (hors traitement antiviral pour le VHB ou le VHC).
• Chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 30 jours avant le traitement de l'étude; Chirurgie mineure (à l'exclusion du cathétérisme veineux périphérique) dans les trois jours avant le traitement de l'étude.
• Historique de l'immunodéficience, test de VIH positif ou utilisation à long terme de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs.
• Tuberculose active ou tuberculose suspectée nécessitant une exclusion clinique; Infection active de syphilis connue.
• Antécédents d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
• Infection active active non traitée (HBSAG positif avec HBV-ADN> 1000 copies / ml ou 200 UI / ml); Infection active du VHC (anticorps HCV positif avec un ARN du VHC détectable).
• Administration du vaccin en direct dans les 30 jours avant le traitement de l'étude ou prévu pendant la période d'étude.
• Hypersensibilité connue à tout composant de médicament à l'étude ou antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux.
• Antécédents de troubles psychiatriques, de toxicomanie, de dépendance à l'alcool ou de toxicomanie.
• Femmes enceintes ou allaitées.
• Toute maladie, traitement ou anomalie de laboratoire qui peut confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation complète de l'étude ou ne figure pas dans le meilleur intérêt du participant.
• Les maladies systémiques non malignes ou liées à la tumeur provoquent un risque médical élevé ou une incertitude dans l'évaluation de la survie.