Långkurs strålbehandling följt av kemoterapi och PD-1-hämmare för MSS/PMMR högrisk mitt/låg LARC

Inkluderingskriterier:

• Frivilligt undertecknar ett skriftligt informerat samtyckesformulär.
• Ålder mellan 18 och 75 år vid anmälan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Förväntad överlevnad på mer än 2 år.
• Histologiskt bekräftat rektal adenokarcinom.
• Tumörbiopsi -immunohistokemi som indikerar PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 och PMS2 alla positiva) eller genetisk testning som bekräftar MSS.
• Enligt den åttonde upplagan av AJCC TNM-klassificeringen bekräftar MRI ± endorektal ultraljud med hög upplösning som CT3-4NANym0 eller CTXN+M0 (steg II-III-rektalcancer). MRI bekräftar att tumören är belägen under peritoneal reflektion utan lymfnodmetastas.
• Innan studieregistrering måste en ansvarsfull kirurgisk behandlande läkare utvärdera patientens medicinska historia för att bekräfta behörighet för R0 -resektion med botande avsikt.
• Ingen tidigare systemisk eller lokal anti-tumörbehandling för rektalcancer, inklusive strålbehandling, kemoterapi, immunterapi, biologik eller små molekylinriktad terapi.
• Villig att tillhandahålla tumörvävnad och perifera blodprover för forskningsändamål under screening och under hela studien.
• Tillräcklig organfunktion:

• Hematologi (utan senaste blodtransfusioner eller tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar före behandling):

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³)
  • Trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L

• Njurfunktion:

  • Uppskattat kreatininclearance (CRCL) ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
  • Urinprotein <2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering <1,0 g

• Leverfunktion:

  • Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre gräns för normal (ULN)
  • Ast och alt ≤ 2,5 × uln
  • Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L

• Koagulationsfunktion:

  O INR och aptt ≤ 1,5 × uln

• Hjärtfunktion:

  o Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%

• Kvinnliga deltagare i barnfödelsepotentialen måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom tre dagar innan man påbörjar studiebehandling. Om ett uringraviditetstestresultat är oklart måste ett bekräftande serumgraviditetstest genomföras. Deltagare med barnfödelsepotential som bedriver sexuell aktivitet med icke-steriliserade manliga partners måste använda mycket effektiv preventivmedel från screening till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandling. Användningen av periodisk avhållsamhet och fertilitetsmedvetenhetsmetoder anses inte vara acceptabel preventivmedel.
• Definition av kvinnor med barnfödelsepotential (FCBP): Kvinnor som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral tubal ligering, bilaterala oophorektomi eller total hysterektomi) eller som inte har varit naturligt postmenopausal i minst 12 på varandra följande månader (bekräftade av FSH -nivåer inom postmenopatalt).
• Mycket effektiva preventivmetoder: Måste ha en felfrekvens på <1% per år när de används konsekvent och korrekt. Förutom barriärmetoder måste FCBP använda en ytterligare hormonell preventivmetod (t.ex. orala preventivmedel).
• Deltagarna måste vara villiga och kunna följa studiebesöksscheman, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studierelaterade krav.

Uteslutningskriterier:

• Närvaro av misstänkta metastatiska lesioner eller lokalt avancerad oåterkallelig sjukdom, oavsett sjukdomsstadium.
• Diagnos av andra maligniteter under de senaste fem åren, med undantag för patienter med maligniteter botade genom lokal behandling (t.ex. basal eller skivepitelcellcancer, ytlig blåscancer, kanalcancer in situ).
• Samtidig registrering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observation, icke-interventionell studie eller en uppföljningsfas av en interventionsstudie.
• Närvaro av tarmobstruktion, perforering eller blödning som kräver akut kirurgi.
• Flera primära rektalcancer.
• Historia om bäcken eller bukstrålning.
• Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption.
• Tidigare systemisk eller lokal anti-tumörbehandling för lokalt avancerad rektalcancer, inklusive radikal kirurgi, kemoterapi, strålbehandling, immunterapi (t.ex. immunkontrollhämmare, immuncellterapi), biologiska medel eller riktad terapi.
• Användning av ospecifik immunmodulerande behandling (t.ex. interleukiner, interferoner, tymosin, TNF) inom två veckor före studiebehandling (exklusive IL-11 för trombocytopeni); Användning av traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom en vecka före studiebehandling.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste två åren, med undantag för ersättningsterapi (t.ex. sköldkörtelhormon, insulin, kortikosteroider för binjur/hypofysinsufficiens).
• Historia av icke-infektiös pneumonit som kräver systemisk glukokortikoidterapi eller interstitiell lungsjukdom.
• Historia med svår blödningstendens, koagulopati eller långvarig antikoagulationsterapi (t.ex. förmaksflimmer med CHADS2-poäng ≥2).
• Okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till dekompenserad levercirrhos, nefrotiskt syndrom, okontrollerade metaboliska störningar, allvarlig aktiv peptisk sårsjukdom eller psykiatriska/sociala tillstånd som begränsar efterlevnaden.
• Historia om myokardit, kardiomyopati, maligna arytmier; Sjukhusinläggning för instabil angina, hjärtsvikt eller vaskulära sjukdomar (t.ex. aortaaneurysm som kräver operation) inom 12 månader före studiebehandling.
• Historia om inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré).
• Allvarlig infektion inom fyra veckor före studiebehandling, inklusive sepsis eller svår lunginflammation som kräver sjukhusvistelse; Aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom tio dagar före studiebehandling (exklusive antiviral terapi för HBV eller HCV).
• Större kirurgi eller allvarliga trauma inom 30 dagar före studiebehandling; Mindre kirurgi (exklusive perifer venös kateterisering) inom tre dagar före studiebehandling.
• Immunbristhistorik, positivt HIV-test eller långvarig användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva medel.
• Aktiv tuberkulos eller misstänkt TB som kräver klinisk uteslutning; känd aktiv syfilisinfektion.
• Historik om allogent organ eller hematopoietisk stamcelltransplantation.
• Obehandlad aktiv HBV-infektion (HBSAG-positiv med HBV-DNA> 1000 kopior/ml eller 200 IE/ml); Aktiv HCV-infektion (HCV-antikroppspositiv med detekterbart HCV-RNA).
• Levande vaccinadministration inom 30 dagar före studiebehandling eller planerad under studieperioden.
• Känd överkänslighet för varje läkemedelskomponent eller historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner på monoklonala antikroppar.
• Historia om psykiatriska störningar, missbruk, alkoholberoende eller narkotikamissbruk.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Varje sjukdom, behandling eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultat, störa fullt studiedeltagande eller inte är i deltagarens bästa intresse.
• Icke-maligna eller tumörrelaterade systemiska sjukdomar eller symtom som orsakar hög medicinsk risk eller osäkerhet vid överlevnadsbedömning.