Radioterapie s dlouhým průvodem následovanou chemoterapií a inhibitorem PD-1 pro MSS/PMMR vysoce rizikový střední/nízký larc

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně podepisuje písemný formulář informovaného souhlasu.
• Ve věku 18 až 75 let při zápisu.
• Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) výkon 0 nebo 1.
• Očekávané přežití více než 2 roky.
• Histologicky potvrzený rektální adenokarcinom.
• Imunohistochemie nádorové biopsie indikující PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 a PMS2 všechny pozitivní) nebo genetické testování potvrzující MSS.
• Podle 8. vydání klasifikace AJCC TNM MRI ± endoraktální ultrazvuk potvrzuje klinické staging jako CT3-4NANYM0 nebo CTXN+M0 (stadium II-III rektální rakoviny). MRI potvrzuje, že nádor je umístěn pod peritoneálním odrazem bez metastáz laterální lymfatické uzliny.
• Před zápisem do studia musí odpovědný chirurgický ošetřující lékař zhodnotit lékařskou anamnézu pacienta, aby potvrdil způsobilost k resekci R0 s léčebným záměrem.
• Žádná předchozí systémová nebo lokální léčba protinádorů u rakoviny konečníku, včetně radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, biologiky nebo cílené terapie s malou molekulou.
• Ochota poskytnout nádorovou tkáň a vzorky periferní krve pro výzkumné účely během screeningu a během studie.
• Přiměřená funkce orgánů:

• Hematologie (bez nedávných krevních transfuzí nebo podpory růstového faktoru do 7 dnů před léčbou):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l (1 500/mm³)
  • Počet destiček ≥ 100 × 10⁹/l (100 000/mm³)
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l

• Funkce ledvin:

  • Odhadovaná clearance kreatininu (CRCL) ≥ 50 ml/min (vypočtená pomocí vzorce Cockcroft-Gault)
  • Protein moči <2+ nebo 24hodinová kvantifikace proteinu moči <1,0 g

• Funkce jater:

  • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálního (ULN)
  • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN
  • Sérový albumin (alb) ≥ 28 g/l

• Koagulační funkce:

  o INR a Aptt ≤ 1,5 × ULN

• Srdeční funkce:

  o Frakce ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%

• Účastníky ženského porodu musí mít negativní test těhotenství v moči nebo v séru do 3 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud je výsledek těhotenského testu moči nejasný, musí být proveden potvrzující těhotenský test v séru. Účastníci s plodným potenciálem, kteří se zabývají sexuální aktivitou s nesterilizovanými mužskými partnery, musí používat vysoce účinnou antikoncepci z screeningu až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Použití metod periodické abstinence a povědomí o plodnosti se nepovažuje za přijatelnou antikoncepci.
• Definice žen s plodným potenciálem (FCBP): Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální tubulární ligace, bilaterální oophorektomie nebo celkovou hysterektomii) nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (nejméně po sobě jdoucí měsíce (potvrzené hladinami FSH).
• Vysoce efektivní metody antikoncepce: Při konzistenčním a správném používání musí mít míru selhání <1% ročně. Kromě bariérových metod musí FCBP používat další hormonální antikoncepční metodu (např. Orální antikoncepční prostředky).
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat harmonogramy studie, plány léčby, laboratorní testy a další požadavky související s studiem.

Kritéria pro vyloučení:

• Přítomnost podezření na metastatické léze nebo lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění, bez ohledu na stadium onemocnění.
• Diagnóza dalších malignit za posledních pět let, s výjimkou pacientů s malignitami vyléčenými lokálním ošetřením (např. Bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchový rakovina močového měchýře, duktální karcinom in situ u prsu).
• Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční studii nebo následná fáze intervenční studie.
• Přítomnost střevní obstrukce, perforace nebo krvácení vyžadující nouzovou chirurgii.
• Více primárních rakovin rekta.
• Historie radioterapie pánve nebo břicha.
• Neschopnost polykat tablety, syndrom malabsorpce nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci.
• Předchozí systémová nebo lokální léčba anti-nádoby pro lokálně pokročilý rektální karcinom, včetně radikální chirurgie, chemoterapie, radioterapie, imunoterapie (např. Inhibitory imunitního kontrolního bodu, imunitní buněčné terapie), biologických látek nebo cílené terapie.
• Použití nespecifické imunomodulační léčby (např. Interleukiny, interferony, thymosin, TNF) během dvou týdnů před studiem (s výjimkou IL-11 pro trombocytopenii); Použití tradiční čínské medicíny s indikacemi proti nádoru do jednoho týdne před studiem.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních dvou letech, s výjimkou substituční terapie (např. Hormonem štítné žlázy, inzulín, kortikosteroidy pro nedostatečnost nadledvin/hypofýzy).
• Historie neinfekční pneumonitidy vyžadující systémovou glukokortikoidní terapii nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Historie těžké tendence krvácení, koagulopatie nebo dlouhodobé antikoagulační terapie (např. Fibrilace síní skóre CHADS2 ≥2).
• Nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na dekompenzovanou cirhózu jater, nefrotického syndromu, nekontrolovaných metabolických poruch, závažných aktivních peptických vředových onemocnění nebo psychiatrických/sociálních stavů omezujících dodržování předpisů.
• Historie myokarditidy, kardiomyopatie, maligních arytmií; Hospitalizace pro nestabilní anginu, městnavé srdeční selhání nebo vaskulární onemocnění (např. Aortální aneuryzma vyžadující chirurgický zákrok) do 12 měsíců před studiem.
• Historie zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem).
• Závažná infekce do čtyř týdnů před studiem, včetně sepse nebo těžké pneumonie vyžadující hospitalizaci; Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii do deseti dnů před studiem (s výjimkou antivirové terapie pro HBV nebo HCV).
• Hlavní chirurgie nebo těžké trauma do 30 dnů před studiem; Drobná chirurgie (s výjimkou periferní žilní katetrizace) do tří dnů před studiem.
• Historie imunodeficience, pozitivní test na HIV nebo dlouhodobé používání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv.
• Aktivní tuberkulóza nebo podezření na TBC vyžadující klinické vyloučení; Známá aktivní infekce syfilis.
• Historie transplantace alogenních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk.
• Neléčená aktivní infekce HBV (HBSAG-pozitivní s HBV-DNA> 1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml); Aktivní infekce HCV (HCV-pozitivní protilátka s detekovatelnou HCV-RNA).
• Podávání živé vakcíny do 30 dnů před léčbou studie nebo plánované během studijního období.
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku léčiva studie nebo anamnézu závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky.
• Historie psychiatrických poruch, zneužívání návykových látek, závislosti na alkoholu nebo závislosti na drogách.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakákoli onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormalita, která může zmást výsledky studie, narušuje plnou účast na studii nebo není v nejlepším zájmu účastníka.
• Nemaligní nebo nádorová systémová onemocnění nebo příznaky způsobující vysoké lékařské riziko nebo nejistotu při hodnocení přežití.