Radioterapia a longo prazo seguida de quimioterapia e inibidor de PD-1 para MSS/PMMR de alto risco/baixo LARC

Critérios de inclusão:

• Voluntariamente assina um formulário de consentimento informado por escrito.
• Com idades entre 18 e 75 anos na inscrição.
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1.
• Sobrevivência esperada de mais de 2 anos.
• Adenocarcinoma retal confirmado histologicamente.
• A imuno -histoquímica da biópsia tumoral indicando PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2 todos positivos) ou testes genéticos confirmando MSS.
• De acordo com a 8ª edição da classificação AJCC TNM, a ressonância magnética de alta resolução ± ultrassom endoretal confirma o estadiamento clínico como CT3-4nanym0 ou CTXN+M0 (câncer retal em estágio II-III). A ressonância magnética confirma que o tumor está localizado abaixo da reflexão peritoneal sem metástase linfonodal lateral.
• Antes da inscrição no estudo, um médico cirúrgico responsável deve avaliar o histórico médico do paciente para confirmar a elegibilidade para a ressecção de R0 com intenção curativa.
• Nenhum tratamento antitumoral sistêmico ou local anterior para câncer retal, incluindo radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, biológicos ou terapia direcionada por moléculas pequenas.
• Dispostos a fornecer amostras de tecido tumoral e sangue periférico para fins de pesquisa durante a triagem e durante todo o estudo.
• Função de órgãos adequados:

• Hematologia (sem transfusões recentes de sangue ou suporte fatorial de crescimento dentro de 7 dias antes do tratamento):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³)
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l

• Função renal:

  • Depuração estimada da creatinina (CRCL) ≥ 50 ml/min (calculada usando a fórmula Cockcroft-Gault)
  • Proteína urina <2+ ou 24 horas de quantificação da proteína urina <1,0 g

• Função do fígado:

  • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN
  • Albumina sérica (alb) ≥ 28 g/l

• Função de coagulação:

  o INR e APTT ≤ 1,5 × ULN

• Função cardíaca:

  o Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%

• As participantes do potencial de gravidez devem ter um teste negativo de urina ou gravidez sérica dentro de 3 dias antes de iniciar o tratamento do estudo. Se um resultado do teste de gravidez na urina não estiver claro, um teste de gravidez sérico confirmatório deve ser realizado. Os participantes com potencial de gravidez que se envolvem em atividade sexual com parceiros masculinos não esterilizados devem usar contracepção altamente eficaz da triagem até 120 dias após a última dose de tratamento de estudo. O uso de métodos periódicos de abstinência e conscientização sobre fertilidade não é considerado contracepção aceitável.
• Definição de fêmeas do potencial de gravidez (FCBP): mulheres que não foram submetidas a esterilização cirúrgica (ligação tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou que não foram naturalmente na pós -menopausenal por pelo menos 12 meses consecutivos (confirmados por FEF na pós -menopama.
• Métodos de contracepção altamente eficazes: deve ter uma taxa de falha <1% ao ano quando usada de forma consistente e correta. Além dos métodos de barreira, o FCBP deve usar um método contraceptivo hormonal adicional (por exemplo, contraceptivos orais).
• Os participantes devem estar dispostos e capazes de cumprir os horários de visita de estudo, planos de tratamento, testes de laboratório e outros requisitos relacionados ao estudo.

Critérios de exclusão:

• Presença de lesões metastáticas suspeitas ou doença irressecável localmente avançada, independentemente do estágio da doença.
• Diagnóstico de outras neoplasias nos últimos cinco anos, exceto pacientes com neoplasias curadas através do tratamento local (por exemplo, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial, carcinoma ductal in situ da mama).
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional e não intervencional ou uma fase de acompanhamento de um estudo intervencionista.
• Presença de obstrução intestinal, perfuração ou sangramento que requer cirurgia de emergência.
• Múltiplos cânceres retais primários.
• História da radioterapia pélvica ou abdominal.
• Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal.
• Tratamento antitumoral sistêmico ou local anterior para câncer retal localmente avançado, incluindo cirurgia radical, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia (por exemplo, inibidores do ponto de verificação imune, terapia celular imune), agentes biológicos ou terapia direcionada.
• Uso de tratamento imunomodulador inespecífico (por exemplo, interleukins, interferons, timasina, TNF) dentro de duas semanas antes do tratamento do estudo (excluindo a IL-11 para trombocitopenia); Uso da medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais dentro de uma semana antes do tratamento do estudo.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos dois anos, exceto para terapia de reposição (por exemplo, hormônio da tireóide, insulina, corticosteróides para insuficiência adrenal/pituitária).
• História de pneumonite não infecciosa que requer terapia sistêmica de glicocorticóides ou doença pulmonar intersticial.
• História de tendência de sangramento grave, coagulopatia ou terapia de anticoagulação a longo prazo (por exemplo, fibrilação atrial com pontuação CHADS2 ≥2).
• Comorbidades não controladas, incluindo, entre outros, a cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos não controlados, doença da úlcera péptica ativa grave ou condições psiquiátricas/sociais que limitam a conformidade.
• História da miocardite, cardiomiopatia, arritmias malignas; Hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou doenças vasculares (por exemplo, aneurisma aórtico que requer cirurgia) dentro de 12 meses antes do tratamento do estudo.
• História da doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, diarréia crônica).
• Infecção grave dentro de quatro semanas antes do tratamento do estudo, incluindo sepse ou pneumonia grave que requer hospitalização; Infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de dez dias antes do tratamento do estudo (excluindo a terapia antiviral para HBV ou HCV).
• Grande cirurgia ou trauma grave dentro de 30 dias antes do tratamento do estudo; Cirurgia menor (excluindo o cateterismo venoso periférico) dentro de três dias antes do tratamento do estudo.
• História da imunodeficiência, teste positivo do HIV ou uso a longo prazo de corticosteróides sistêmicos ou imunossupressores.
• Tuberculose ativa ou suspeita de TB que requer exclusão clínica; Infecção ativa conhecida da sífilis.
• História de órgão alogênico ou transplante de células -tronco hematopoiéticas.
• Infecção ativa não tratada para HBV (positiva para HBSAG com HBV-DNA> 1000 cópias/ml ou 200 UI/ml); Infecção ativa do HCV (anticorpo positivo para HCV com RNA detectável de HCV).
• Administração de vacinas ao vivo dentro de 30 dias antes do tratamento do estudo ou planejado durante o período do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de medicamento do estudo ou história de reações graves de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais.
• História de distúrbios psiquiátricos, abuso de substâncias, dependência de álcool ou dependência de drogas.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer doença, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação completa do estudo ou não é do melhor interesse do participante.
• Doenças sistêmicas ou sintomas não malignos ou relacionados ao tumor, causando alto risco médico ou incerteza na avaliação da sobrevivência.