Radioterapia a largo plazo seguido de quimioterapia e inhibidor de PD-1 para MSS/PMMR de alto riesgo/bajo LARC LARC

Criterios de inclusión:

• Firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
• Con edad de entre 18 y 75 años en la inscripción.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 o 1.
• Supervivencia esperada de más de 2 años.
• Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.
• Inmunohistoquímica de biopsia tumoral que indica PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2 todo positivo) o pruebas genéticas que confirman MSS.
• Según la octava edición de la clasificación AJCC TNM, MRI ± ultrasonido endorectal de alta resolución confirma la estadificación clínica como CT3-4Nanym0 o CTXN+M0 (cáncer rectal de estadio IIII). La resonancia magnética confirma que el tumor se encuentra debajo de la reflexión peritoneal sin metástasis de ganglios linfáticos laterales.
• Antes de la inscripción del estudio, un médico quirúrgico responsable debe evaluar el historial médico del paciente para confirmar la elegibilidad para la resección R0 con intención curativa.
• No hay tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer rectal, como radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, productos biológicos o terapia dirigida a moléculas pequeñas.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral y sangre periférica para fines de investigación durante la detección y durante todo el estudio.
• Función de órganos adecuados:

• Hematología (sin transfusiones de sangre recientes o apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días previos al tratamiento):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L (1,500/mm³)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100,000/mm³)
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L

• Función renal:

  • Aclaración estimada de creatinina (CRCL) ≥ 50 ml/min (calculada usando la fórmula Cockcroft-Gault)
  • Proteína de orina <2+ o cuantificación de proteína orina de 24 horas <1.0 g

• Función hepática:

  • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN)
  • AST y ALT ≤ 2.5 × Uln
  • Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L

• Función de coagulación:

  o INR y APTT ≤ 1.5 × Uln

• Función cardíaca:

  o Fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) ≥ 50%

• Las participantes femeninas de potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de orina o embarazo en suero dentro de los 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio. Si no está claro un resultado de la prueba de embarazo de orina, se debe realizar una prueba de embarazo en suero confirmatoria. Los participantes con potencial de maternidad que participan en actividades sexuales con parejas masculinas no esterilizadas deben usar una anticoncepción altamente efectiva para la detección hasta 120 días después de la última dosis de tratamiento del estudio. El uso de la abstinencia periódica y los métodos de conciencia de fertilidad no se considera anticoncepción aceptable.
• Definición de hembras de potencial de maternidad (FCBP): mujeres que no han sufrido esterilización quirúrgica (ligadura bilateral tubárica, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o que no han sido naturalmente posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos (confirmados por los niveles de FSH dentro del rango posmenopáusico).
• Métodos de anticoncepción altamente efectivos: debe tener una tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta. Además de los métodos de barrera, FCBP debe usar un método de anticonceptivo hormonal adicional (por ejemplo, anticonceptivos orales).
• Los participantes deben estar dispuestos y capaces de cumplir con los horarios de la visita de estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos relacionados con el estudio.

Criterios de exclusión:

• Presencia de sospechas de lesiones metastásicas o enfermedad no resecable localmente avanzada, independientemente de la etapa de la enfermedad.
• Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, a excepción de los pacientes con tumores malignos curados a través del tratamiento local (por ejemplo, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ de la mama).
• La inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional, no intervencional o una fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Presencia de obstrucción intestinal, perforación o sangrado que requiere cirugía de emergencia.
• Múltiples cánceres rectales primarios.
• Historia de radioterapia pélvica o abdominal.
• Incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal.
• Tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer rectal localmente avanzado, que incluye cirugía radical, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia (por ejemplo, inhibidores de punto de control inmunitario, terapia de células inmunes), agentes biológicos o terapia dirigida.
• Uso de tratamiento inmunomodulador inespecífico (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosina, TNF) dentro de las dos semanas antes del tratamiento del estudio (excluyendo IL-11 para la trombocitopenia); Uso de la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de una semana antes del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos dos años, a excepción de la terapia de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina, corticosteroides para insuficiencia suprarrenal/pituitaria).
• Historia de neumonitis no infecciosa que requiere terapia de glucocorticoides sistémicas o enfermedad pulmonar intersticial.
• Historia de tendencia hemorrágica severa, coagulopatía o terapia de anticoagulación a largo plazo (por ejemplo, fibrilación auricular con puntaje CHADS2 ≥2).
• Comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otros, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, enfermedad de úlcera péptica activa grave o condiciones psiquiátricas/sociales que limitan el cumplimiento.
• Historia de miocarditis, miocardiopatía, arritmias malignas; Hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedades vasculares (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere cirugía) dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento del estudio.
• Historia de la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica).
• Infección severa dentro de las cuatro semanas previas al tratamiento del estudio, incluida la sepsis o la neumonía severa que requiere hospitalización; Infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los diez días previos al tratamiento del estudio (excluyendo la terapia antiviral para el VHB o el VHC).
• Cirugía mayor o trauma severo dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio; Cirugía menor (excluyendo el cateterismo venoso periférico) dentro de los tres días posteriores al tratamiento del estudio.
• Historial de inmunodeficiencia, prueba de VIH positiva o uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores.
• Tuberculosis activa o TB sospechosa que requiere exclusión clínica; Infección de sífilis activa conocida.
• Historia de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Infección HBV activa no tratada (HBSAG-positiva con HBV-DNA> 1000 copias/ml o 200 UI/ml); Infección activa del VHC (anticuerpo VHC positivo con ARN de VHC detectable).
• Administración de vacunas viva dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio o planeado durante el período de estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente fármaco de estudio o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a los anticuerpos monoclonales.
• Historia de trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias, dependencia del alcohol o adicción a las drogas.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Cualquier enfermedad, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación completa del estudio o no es lo mejor para el participante.
• Enfermedades o síntomas sistémicos no malignos o relacionados con el tumor que causan un alto riesgo médico o incertidumbre en la evaluación de supervivencia.