Radiotherapie op lange gangen gevolgd door chemotherapie en PD-1-remmer voor MSS/PMMR Hoge risico midden/lage LARC

Inclusiecriteria:

• Ondertekent vrijwillig een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Tussen de 18 en 75 jaar bij de inschrijving.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Verwachte overleving van meer dan 2 jaar.
• Histologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom.
• Tumor biopsie immunohistochemie die PMMR aangeeft (MSH1, MSH2, MSH6 en PMS2 allemaal positief) of genetische tests die MSS bevestigen.
• Volgens de 8e editie van de AJCC TNM-classificatie, bevestigt MRI ± endorectale echografie met hoge resolutie klinische enscenering als CT3-4NANYM0 of CTXN+M0 (stadium II-III rectumkanker). MRI bevestigt dat de tumor zich onder de peritoneale reflectie bevindt zonder laterale lymfekliermetastase.
• Vóór de inschrijving van de studie moet een verantwoordelijke chirurgische arts de medische geschiedenis van de patiënt evalueren om in aanmerking te komen voor R0 -resectie met curatieve intentie.
• Geen eerdere systemische of lokale anti-tumorbehandeling voor rectumkanker, waaronder radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie, biologics of gerichte therapie met kleine moleculen.
• Bereid om tumorweefsel en perifere bloedmonsters te bieden voor onderzoeksdoeleinden tijdens screening en tijdens het onderzoek.
• Adequate orgelfunctie:

• Hematologie (zonder recente bloedtransfusies of ondersteuning van de groeifactor binnen 7 dagen vóór de behandeling):

  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l (1500/mm³)
  • Ploedplaatjestelling ≥ 100 × 10⁹/l (100.000/mm³)
  • Hemoglobine ≥ 90 g/l

• Nierfunctie:

  • Geschatte creatinineklaring (CRCL) ≥ 50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
  • Urine-eiwit <2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1,0 g

• Leverfunctie:

  • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln)
  • AST en Alt ≤ 2,5 × uln
  • Serumalbumine (alb) ≥ 28 g/l

• Coagulatiefunctie:

  o inr en aptt ≤ 1,5 × uln

• Hartfunctie:

  o Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%

• Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbare potentieel moeten binnen 3 dagen een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben voordat u begint met studiebehandeling. Als het resultaat van een urine -zwangerschapstest onduidelijk is, moet een bevestigende serumzwangerschapstest worden uitgevoerd. Deelnemers met het vruchtbare potentieel die seksuele activiteiten met niet-gesteriliseerde mannelijke partners doen, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken van screening tot 120 dagen na de laatste dosis studiebehandeling. Het gebruik van periodieke onthouding- en vruchtbaarheidsbewustzijnsmethoden wordt niet beschouwd als aanvaardbare anticonceptie.
• Definitie van vrouwtjes van vruchtbare potentieel (FCBP): vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale tubale ligatie, bilaterale oophorectomie of totale hysterectomie) of die niet vanzelfsprekend zijn geweest postmenopauzaal al minstens 12 consecente maanden (bevestigd door FSH -niveaus binnen de postmanus).
• Zeer effectieve anticonceptiemethoden: moet een faalpercentage hebben van <1% per jaar wanneer consistent en correct wordt gebruikt. Naast barrièremethoden moet FCBP een extra hormonale anticonceptiemethode gebruiken (bijvoorbeeld orale anticonceptiva).
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan studiebezoekschema's, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde vereisten.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van vermoedelijke metastatische laesies of lokaal gevorderde niet -resecteerbare ziekten, ongeacht het ziektestadium.
• Diagnose van andere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar, behalve voor patiënten met maligniteiten genezen door lokale behandeling (bijv. Basale of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, ductaal carcinoom in situ van de borst).
• Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel, niet-interventioneel onderzoek is of een follow-upfase van een interventioneel onderzoek.
• Aanwezigheid van darmobstructie, perforatie of bloedingen die noodoperaties vereisen.
• Meerdere primaire rectale kankers.
• Geschiedenis van bekken- of buikradiotherapie.
• Onvermogen om tabletten, malabsorptiesyndroom of elke conditie te slikken die van invloed zijn op de absorptie van de gastro -intestinale.
• Eerdere systemische of lokale anti-tumorbehandeling voor lokaal gevorderde rectumkanker, waaronder radicale chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie (bijv. Immuuncontrolepuntremmers, immuunceltherapie), biologische middelen of gerichte therapie.
• Gebruik van niet-specifieke immunomodulerende behandeling (bijv. Interleukines, interferonen, thymosine, TNF) binnen twee weken vóór de studiebehandeling (exclusief IL-11 voor trombocytopenie); Gebruik van traditionele Chinese geneeskunde met anti-tumor indicaties binnen een week vóór studiebehandeling.
• Actieve auto -immuunziekte die de afgelopen twee jaar systemische behandeling vereist, behalve voor vervangingstherapie (bijvoorbeeld schildklierhormoon, insuline, corticosteroïden voor bijnier/hypofyse -insufficiëntie).
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis die systemische glucocorticoïde therapie of interstitiële longziekte vereist.
• Geschiedenis van ernstige bloedings neiging, coagulopathie of langdurige anticoagulatietherapie (bijv. Atriale fibrillatie met Chads2-score ≥2).
• Ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder maar niet beperkt tot gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde metabole aandoeningen, ernstige actieve maagzweerziekte of psychiatrische/sociale aandoeningen die de naleving beperken.
• Geschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie, kwaadaardige aritmieën; ziekenhuisopname voor onstabiele angina, congestief hartfalen of vasculaire ziekten (bijv. Aorta -aneurysma die chirurgie vereist) binnen 12 maanden vóór de studiebehandeling.
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree).
• Ernstige infectie binnen vier weken vóór de studiebehandeling, inclusief sepsis of ernstige pneumonie die ziekenhuisopname vereist; Actieve infectie die systemische therapie vereist binnen tien dagen vóór de studiebehandeling (exclusief antivirale therapie voor HBV of HCV).
• Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 30 dagen vóór de studiebehandeling; Kleine chirurgie (exclusief perifere veneuze katheterisatie) binnen drie dagen vóór studiebehandeling.
• Immunodeficiëntiegeschiedenis, positieve HIV-test of langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva.
• Actieve tuberculose of vermoedelijke TB die klinische uitsluiting vereist; Bekende actieve syfilis -infectie.
• Geschiedenis van allogene orgaan of hematopoietische stamceltransplantatie.
• Onbehandelde actieve HBV-infectie (HBSAG-positief met HBV-DNA> 1000 kopieën/ml of 200 IE/ml); Actieve HCV-infectie (HCV-antilichaam-positief met detecteerbaar HCV-RNA).
• Live -vaccin toediening binnen 30 dagen vóór studiebehandeling of gepland tijdens de studieperiode.
• Bekende overgevoeligheid voor elke studiecomponent of geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
• Geschiedenis van psychiatrische aandoeningen, middelenmisbruik, alcoholafhankelijkheid of drugsverslaving.
• Zwangere of borstvoederende vrouwen.
• Elke ziekte, behandeling of laboratoriumafwijking die de onderzoeksresultaten kan verwarren, de volledige deelname van de studie kunnen verstoren of niet in het belang van de deelnemer is.
• Niet-kwaadaardige of tumor-gerelateerde systemische ziekten of symptomen veroorzaken een hoog medisch risico of onzekerheid bij de overlevingsbeoordeling.