Лучевая терапия с длинными курсами с последующей химиотерапией и ингибитором PD-1 для MSS/PMMR высокого риска среднего/низкого уровня

Критерии включения:

• Добровольно подписывает письменную форму информированного согласия.
• В возрасте от 18 до 75 лет при регистрации.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние 0 или 1.
• Ожидаемое выживание более 2 лет.
• Гистологически подтвержденная ректальная аденокарцинома.
• Иммуногистохимия опухоли биопсии, указывающая на PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 и PMS2, все положительные) или генетическое тестирование, подтверждающее MSS.
• Согласно 8-м изданию классификации AJCC TNM, ультразвук с высоким разрешением ультразвука подтверждает клиническую стадию как CT3-4NANYM0 или CTXN+M0 (стадия II-III Рак прямой кишки). МРТ подтверждает, что опухоль расположена ниже перитонеального отражения без метастазирования бокового лимфатического узла.
• Перед регистрацией исследования ответственный хирургический врач должен оценить историю болезни пациента, чтобы подтвердить право на резекцию R0 с лечебными намерениями.
• Нет предварительного системного или локального противоопухолевого лечения рака прямой кишки, включая лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, биологическую линию или малые молекулярные терапии.
• Готовы предоставить опухолевую ткани и образцы периферической крови для исследовательских целей во время скрининга и на протяжении всего исследования.
• Адекватная функция органа:

• Гематология (без недавнего переливания крови или поддержки факторов роста в течение 7 дней до лечения):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л (1500/мм=)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л (100 000/мм³)
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л

• Почечная функция:

  • Расчетный клиренс креатинина (CRCL) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается с использованием формулы Cockcroft-Gault)
  • Белок мочи <2+ или 24-часовой количественный белок мочи <1,0 г

• Функция печени:

  • Общий билирубин (tbil) ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN)
  • AST и Alt ≤ 2,5 × ULN
  • Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л

• Функция коагуляции:

  o inr и aptt ≤ 1,5 × uln

• Функция сердца:

  o Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%

• Участники детородного потенциала должны пройти отрицательный тест на беременность в моче или сыворотку в течение 3 дней до начала лечения. Если результат теста на беременность мочи неясен, необходимо провести подтверждающий тест на беременность в сыворотке. Участники с детородным потенциалом, которые участвуют в сексуальной активности с не стерилизованными партнерами-мужчинами, должны использовать высокоэффективную контрацепцию от скрининга до 120 дней после последней дозы учебного лечения. Использование периодического воздержания и методов осведомленности о фертильности не считается приемлемой контрацепцией.
• Определение женщин детородного потенциала (FCBP): женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации (двусторонняя лигирование труб, двустороннюю оофорэктомию или общую гистерэктомию) или которые не были естественными постменопаузами, по крайней мере, 12 месяцев подряд (подтвержденные уровнями FSH в рамках постменопауса).
• Высокоэффективные методы контрацепции: должен иметь частоту отказов <1% в год, когда используется последовательно и правильно. В дополнение к методам барьеров, FCBP должен использовать дополнительный метод гормонального контрацептива (например, оральные контрацептивы).
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать графики посещения исследования, планы лечения, лабораторные испытания и другие требования, связанные с исследованиями.

Критерии исключения:

• Наличие подозреваемых метастатических поражений или локально распространенных неоперабельных заболеваний, независимо от стадии заболевания.
• Диагноз других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет, за исключением пациентов со злокачественными новообразованиями, вылеченными посредством локального лечения (например, базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак протоков in situ молочной железы).
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не наблюдательное, неинтервенционное исследование или последующая фаза интервенционного исследования.
• Наличие кишечной обструкции, перфорации или кровотечения, требующих экстренной хирургии.
• Несколько первичных раков прямой кишки.
• История таза или брюшной лучевой терапии.
• Неспособность проглотить таблетки, синдром мультино -сортировки или любое состояние, влияющее на желудочно -кишечное поглощение.
• Предыдущее системное или локальное противоопухолевое лечение при локально распространенном раке прямой кишки, включая радикальную хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию (например, ингибиторы иммунной контрольной точки, терапия иммунной клеток), биологические агенты или целевую терапию.
• Использование неспецифического иммуномодулирующего лечения (например, интерлейкины, интерфероны, тимозин, TNF) в течение двух недель до исследования лечения (за исключением IL-11 для тромбоцитопении); Использование традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показателями в течение одной недели до учебы.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения за последние два года, за исключением заместительной терапии (например, гормон щитовидной железы, инсулин, кортикостероиды для недостаточности надпочечников/гипофиза).
• История неинфекционного пневмонита, требующий системной глюкокортикоидной терапии или интерстициального заболевания легких.
• История склонности к тяжелым кровотечениям, коагулопатии или долгосрочной антикоагулянтной терапии (например, фибрилляция предсердий с оценкой Chads2 ≥2).
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания, в том числе, помимо прочего, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемые метаболические нарушения, тяжелая активная язвенная болезнь или психиатрические/социальные условия, ограничивающие соответствие.
• История миокардита, кардиомиопатия, злокачественные аритмии; Госпитализация для нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности или сосудистых заболеваний (например, аневризма аорты, требующей операции) в течение 12 месяцев до учебного лечения.
• История воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенной колит, хроническая диарея).
• Тяжелая инфекция в течение четырех недель до учебного лечения, включая сепсис или тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; Активная инфекция, требующая системной терапии в течение десяти дней до исследования лечения (за исключением антивирусной терапии для HBV или HCV).
• Основная хирургия или тяжелая травма в течение 30 дней до изучения лечения; Незначительная хирургия (за исключением периферической венозной катетеризации) в течение трех дней до изучения лечения.
• История иммунодефицита, положительный тест на ВИЧ или долгосрочное использование системных кортикостероидов или иммунодепрессантов.
• Активный туберкулез или подозреваемый туберкулез, требующий клинического исключения; Известная активная инфекция сифилиса.
• История аллогенной органа или трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.
• Необработанная активная инфекция HBV (HBSAG-позитивная с HBV-ДНК> 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл); Активная HCV-инфекция (HCV-антитело-позитивная с обнаруживаемой HCV-РНК).
• Живое введение вакцины в течение 30 дней до изучения лечения или запланировано в течение периода исследования.
• Известная гиперчувствительность к любому исследуемому лекарственному компоненту или в анамнезе реакций тяжелой гиперчувствительности на моноклональные антитела.
• История психиатрических расстройств, токсикомании, алкогольная зависимость или наркомания.
• Беременные или кормящие женщины.
• Любое заболевание, лечение или лабораторная аномалия, которые могут смешать результаты исследования, мешать полным участию в исследовании или не в интересах участника.
• Незлокачественные или связанные с опухолью системные заболевания или симптомы, вызывающие высокий медицинский риск или неопределенность в оценке выживаемости.