Radioterapia a lungo termine seguita da chemioterapia e inibitore PD-1 per MSS/PMMR ad alto/basso LARC

Criteri di inclusione:

• Firma volontariamente un modulo di consenso informato scritto.
• Di età compresa tra 18 e 75 anni all'iscrizione.
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1.
• Sopravvivenza prevista per oltre 2 anni.
• Adenocarcinoma rettale istologicamente confermato.
• Immunoistochimica della biopsia tumorale che indica PMMR (MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2 tutti positivi) o test genetici che confermano MSS.
• Secondo l'ottava edizione della classificazione AJCC TNM, l'ecografia endorettale ad alta risoluzione conferma la stadiazione clinica come CT3-4nanym0 o CTXN+M0 (cancro rettale stadio IIII). La risonanza magnetica conferma che il tumore si trova al di sotto della riflessione peritoneale senza metastasi linfonodi laterali.
• Prima dell'iscrizione allo studio, un medico chirurgico responsabile deve valutare la storia medica del paziente per confermare l'idoneità alla resezione R0 con intento curativo.
• Nessun precedente trattamento anti-tumore sistemico o locale per il carcinoma rettale, tra cui radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, biologica o terapia mirata a piccole molecole.
• Disposto a fornire campioni di tessuto tumorale e di sangue periferico a fini di ricerca durante lo screening e durante lo studio.
• Funzione d'organo adeguata:

• Ematologia (senza recenti trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita entro 7 giorni prima del trattamento):

  • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³)
  • Conte di piastrine ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³)
  • Emoglobina ≥ 90 g/l

• Funzione renale:

  • Clearance di creatinina stimata (CRCL) ≥ 50 ml/min (calcolato usando la formula Cockcroft-Gault)
  • Proteina di urina <2+ o quantificazione della proteina di urina 24 ore su 24 <1,0 g

• Funzione epatica:

  • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore di normale (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 × Uln
  • Albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L

• Funzione di coagulazione:

  o INR e APTT ≤ 1,5 × Uln

• Funzione cardiaca:

  O frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%

• Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza devono avere un'urina negativa o un test di gravidanza sierica entro 3 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio. Se un risultato del test di gravidanza di urina non è chiaro, è necessario condurre un test di gravidanza sierico di conferma. I partecipanti con potenziale di gravidanza che si impegnano in attività sessuale con partner maschili non sterilizzati devono usare la contraccezione altamente efficace dallo screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. L'uso di metodi periodici di astinenza e consapevolezza della fertilità non è considerato contraccezione accettabile.
• Definizione di femmine di potenziale di gravidanza (FCBP): donne che non hanno subito una sterilizzazione chirurgica (legatura tubarica bilaterale, ooforectomia bilaterale o isterectomia totale) o che non sono state naturalmente postmenopausali per almeno 12 mesi consecutivi (confermati da fsh livelli all'interno della gamma postmenopausale).
• Metodi di contraccezione altamente efficaci: deve avere un tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto. Oltre ai metodi di barriera, FCBP deve utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo ormonale (ad esempio contraccettivi orali).
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare gli orari delle visite allo studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti relativi allo studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di sospette lesioni metastatiche o di una malattia non resecabile localmente avanzata, indipendentemente dalla fase di malattia.
• Diagnosi di altre neoplasie negli ultimi cinque anni, ad eccezione dei pazienti con neoplasie curate attraverso il trattamento locale (ad esempio, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma della vescica superficiale, carcinoma duttale in situ del seno).
• Iscrizione concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio osservazionale, non intervenzionale o una fase di follow-up di uno studio interventistico.
• Presenza di ostruzione intestinale, perforazione o sanguinamento che richiedono un intervento chirurgico di emergenza.
• Tumori rettali più primari.
• Storia della radioterapia pelvica o addominale.
• Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malabsorbimento o qualsiasi condizione che influisce sull'assorbimento gastrointestinale.
• Precedente trattamento antitumorale sistemico o locale per carcinoma rettale localmente avanzato, tra cui chirurgia radicale, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia (ad esempio, inibitori del checkpoint immunitario, terapia con cellule immunitarie), agenti biologici o terapia mirata.
• Uso di un trattamento immunomodulatorio non specifico (ad es. Interleuchine, interferoni, timosina, TNF) entro due settimane prima del trattamento dello studio (escluso IL-11 per trombocitopenia); Uso della medicina tradizionale cinese con indicazioni anti-tumore entro una settimana prima del trattamento dello studio.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi due anni, ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. Ormone tiroideo, insulina, corticosteroidi per insufficienza surrenale/ipofisaria).
• Storia di polmonite non infettiva che richiede una terapia glucocorticoide sistemica o malattia polmonare interstiziale.
• Storia di grave tendenza sanguinante, coagulopatia o terapia anticoagulante a lungo termine (ad esempio, fibrillazione atriale con punteggio Chads2 ≥2).
• Comorbidità non controllate, tra cui ma non limitate alla cirrosi epatica decompensa, sindrome nefrotica, disturbi metabolici non controllati, gravi ulcera peptica attiva o condizioni psichiatriche/sociali che limitano la conformità.
• Storia di miocardite, cardiomiopatia, aritmie maligne; Il ricovero in ospedale per angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o malattie vascolari (ad esempio, aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico) entro 12 mesi prima del trattamento dello studio.
• Storia della malattia infiammatoria intestinale (ad es. Malattia di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica).
• Infezione grave entro quattro settimane prima del trattamento dello studio, tra cui sepsi o polmonite grave che richiede il ricovero in ospedale; Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro dieci giorni prima del trattamento dello studio (esclusa la terapia antivirale per HBV o HCV).
• Chirurgia maggiore o trauma grave entro 30 giorni prima del trattamento dello studio; Chirurgia minore (escluso il cateterismo venoso periferico) entro tre giorni prima del trattamento dello studio.
• Storia dell'immunodeficienza, test di HIV positivo o uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori.
• Tubercolosi attiva o sospetto TB che richiede esclusione clinica; Infezione da sifilide attiva conosciuta.
• Storia di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
• Infezione da HBV attiva non trattata (HBSAG-positiva con HBV-DNA> 1000 copie/ml o 200 UI/mL); Infezione da HCV attiva (anticorpo HCV positivo con HCV-RNA rilevabile).
• La somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni prima del trattamento dello studio o pianificata durante il periodo di studio.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di farmaco di studio o storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
• Storia dei disturbi psichiatrici, abuso di sostanze, dipendenza da alcol o tossicodipendenza.
• Donne incinte o allattanti.
• Qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che può confondere i risultati dello studio, interferire con la piena partecipazione allo studio o non è nel miglior interesse del partecipante.
• Malattie sistemiche o sintomi non maligni o legati al tumore che causano elevati rischi medici o incertezza nella valutazione della sopravvivenza.