Étude de ABBV-637 ou ABBV-155 avec ERAS-801 pour les personnes atteintes de glioblastome

Critères d'inclusion:

• Les patients doivent avoir 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement.
• Les patients doivent avoir un gliosarcome de glioblastome de grade IV sur l'OMS qui est progressif ou récurrent après la radiothérapie ± chimiothérapie. Le glioblastome est défini à l'aide des critères de l'OMS 2021 et inclut le diagnostic de "GBM moléculaire"
• Les patients doivent être de type sauvage IDH par un essai de laboratoire certifié CLIA disponible au moment du consentement.
• Les patients doivent avoir des signes d'amplification du gène EGFR par un test de laboratoire certifié CLIA au moment du consentement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RANO en préopératoire (il n'est pas nécessaire que la maladie postopératoire soit présente ou absente). [Cohorte A / B uniquement]
• Les patients doivent être capables de tolérer les IRM
• Les patients peuvent ne pas avoir plus de 2 schémas thérapeutiques antérieurs. [Cohorte A / B uniquement]

• Les patients doivent s'être remis d'une toxicité sévère du traitement antérieur. Les intervalles suivants des traitements précédents doivent être éligibles:

  1. 12 semaines à compter de l'achèvement du rayonnement
  2. 6 semaines à partir d'une chimiothérapie nitrosourée
  3. 3 semaines à partir d'une chimiothérapie non nitrosourée
  4. 4 semaines à partir de tout agent étudiant (non approuvé par la FDA)
  5. 6 mois à compter du dernier traitement par bevacizumab
  6. 2 semaines ou 5 demi-vies de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA autre que le bevacizumab, selon le plus long

• Les patients doivent subir une intervention chirurgicale qui est cliniquement indiquée comme déterminé par leurs fournisseurs de soins. [Cohorte A / B uniquement] Les patients doivent être éligibles à la résection chirurgicale selon les critères suivants:

  un. S'attend à ce que le chirurgien soit en mesure de réséquer au moins 500 mg de tumeur de l'amélioration de la tumeur avec un faible risque d'induction des lésions neurologiques.

• Le tissu intégré à la paraffine doit être disponible à partir de résection chirurgicale initiale au diagnostic (avant tout traitement). La quantité de tissu suivante est demandée: 1 bloc de tissu alimenté par la paraffine (FFPE) (préféré) ou 10 lames non codées (5 µm d'épaisseur).
• Les patients doivent avoir un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60% (c'est-à-dire que le patient doit être capable de prendre soin d'elle-même avec une aide occasionnelle des autres).

• Les patients doivent avoir la fonction d'organe et de moelle suivante:

  1. Nombre de neutrophiles absolus> 1 200 / MCL
  2. Plaquettes> 100 000 / MCL
  3. Hémoglobine> 9 g / dl.
  4. Bilirubine totale ≤ Limite supérieure institutionnelle de la normale, ou ≤ 3,0 mg / dl pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert
  5. AST (SGOT) et Alt (SGPT) ≤ 3 × Limite supérieure institutionnelle de la normale
  6. Créatinine ≤ Limite supérieure institutionnelle de la clairance normale ou de la créatinine> 60 ml / min / 1,73 m2 pour les patients atteints de créatinine au-dessus de la normale institutionnelle
  7. APTT / PTT ≤ 1,5 x Limite supérieure institutionnelle de la normale

• L'échocardiogramme avec une fraction d'éjection ≥ 50% et aucune autre constatation cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait la sensibilité du sujet à la toxicité cardiaque.

  un. Si l'écho ne peut pas être effectué pour des raisons structurelles ou de sécurité, un MUGA peut être obtenu à la place après une discussion avec le traitement de l'investigateur.

• Les patients doivent avoir un électrocardiogramme à 12 dérivés effectué dans les 2 semaines suivant le début du traitement avec l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTC) <450 msec (en utilisant la correction de Fridericia), et aucune anomalie cliniquement significative.
• Les femmes de potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sérique négative avant l'entrée de l'étude. Les femmes de potentiel de procréation et les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent convenir d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception; abstinence) avant l'entrée de l'étude, pendant la durée de la participation de l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte en participant à cette étude, elle devrait informer immédiatement son médecin.
• Un test de grossesse sérique négatif pour toutes les sujets féminins (à l'exception du post-ménopause) lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif pour toutes les sujets féminins (sauf postménopausique) au départ avant la première dose de médicament à l'étude.
• Si la femme, le sujet doit être postménopausique, soit en permanence chirurgicalement stérile, soit, pour les femmes de potentiel de procréation, pratiquant au moins 1 méthode de contraception spécifique au protocole qui est efficace du jour 1 de l'étude à au moins 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.
• Si les hommes et le sujet sont sexuellement actifs avec des partenaires féminins de potentiel de procréation, il doit être d'accord du jour de l'étude 1 à 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude pour pratiquer la contraception spécifiée au protocole.
• Si les femmes, le sujet ne doivent pas être enceintes, l'allaitement maternel ou envisageant de devenir enceinte pendant l'étude lors de la réception du médicament d'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.
• Si le sujet, le sujet, ne doit pas envisager de cheminer un enfant ou de donner des spermatozoïdes pendant l'étude ou pendant 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.

• Aucune infection de l'hépatite virale active connue (y compris l'hépatite B et C) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec les exceptions suivantes:

  • Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B considérés comme guéries peuvent être inscrits à la discrétion de l'enquêteur traitant.
  • Les sujets ayant des antécédents d'hépatite C considérés comme guéries par une thérapie définitive peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur traitant.
  • Les sujets atteints de VIH et de charge virale indétectable, tant que le traitement antirétroviral continu ne présente pas de risque d'interactions médicamenteuses indésirables, à la discrétion de l'investigateur de traitement.
• Les patients ne doivent avoir aucune malignité simultanée qui nécessite une thérapie active.
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale, soit des comprimés ou dispersés en solution.

Critères d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents d'enquête.
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribués à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'un des agents d'investigation ne sont pas éligibles.
• Les patients présentant un traitement antérieur avec des agents de ciblage de l'EGFR ne sont pas éligibles car le traitement avec des inhibiteurs de la kinase de l'EGFR ou d'autres agents ciblés par l'EGFR a le potentiel d'épuiser la tumeur des populations cellulaires mutantes amplifiées ou EGFR et de confusion EGFR et de confondre l'évaluation du régime d'enquête. Les patients ne seraient éligibles que si la chirurgie sur une récidive après la thérapie ciblée par l'EGFR a confirmé la persistance d'une altération de l'EGFR.
• Les patients sous médicaments anti-épileptiques induisant des enzymes (EIAED) ne sont pas éligibles au traitement sur ce protocole. Les patients peuvent être sous des médicaments anti-épileptiques inducteurs ou ne pas prendre de médicaments anti-épileptiques. Les patients précédemment traités par EIAED peuvent être inscrits s'ils sont hors de l'EIED pendant 10 jours ou plus avant la première dose de médicament d'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir de signes de dysfunctiopatients hématologiques, rénaux ou hépatiques ou hépatiques ne doivent pas avoir de signes d'hémorragie intracrânienne significative (par exemple, dans le cadre récurrent, les circonstances où l'hémorragie intracrânienne obtiendrait la quantité et la qualité du tissu obtenu au moment de la chirurgie de traitement).
• Les patients atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, notamment, mais sans s'y limiter, l'hypertension, l'infection continue ou active, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque ou les maladies psychiatriques / les situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, ne sont pas éligibles.

• Les participants atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter:

  • Aucune histoire récente (dans les 6 mois) de l'insuffisance cardiaque congestive (définie comme New York Heart Association, classe 2 ou plus), événement cardiovasculaire ischémique, arythmie cardiaque nécessitant une intervention pharmacologique ou chirurgicale, une épanche péricardique ou une péricardite.
  • Toutes les anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche de faisceau gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré, intervalle PR> 250 ms.
  • Tous les facteurs qui augmentent le risque de prolongation du QTC ou de risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital de QT ou tout médicament concomitant savent prolonger l'intervalle QT.
• Aucun antécédent de conditions médicales et / ou psychiatriques cliniquement significatives ou toute autre raison qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation du sujet à cette étude ou ferait du sujet un candidat inapproprié pour recevoir un médicament d'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude parce que les régimes d'enquête ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifés. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons infirmiers secondaires au traitement de la mère, l'allaitement devrait être interrompu si la mère est traitée dans cette étude.
• Les patients séropositifs séropositifs avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 sont inéligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques.
• Les patients atteints de maladie hépatique ou biliaire de thérapie antivirale aigu ou active / nécessitant une maladie antivirale sont inéligibles (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques de la tumeur cérébrale primaire ou d'une maladie hépatique chronique stable par chercheur par chercheur).
• Les patients recevant des inhibiteurs de la P-gp / substrats P-gp avec un indice thérapeutique étroit sont inadmissibles.
• Les patients qui reçoivent un médicament qui présente un risque de prolongation de QTC avec un risque connu de QTC est ≥ 460 ms. sont inéligibles.
• Le sujet ne doit pas avoir utilisé des inhibiteurs connues de cytochrome P450 (CYP) 3A connues ou fortes connues dans les 10 jours avant la première dose de médicament à l'étude et tout au long de l'étude.
• Le sujet ne doit pas avoir reçu de vaccin vivant dans les 2 semaines avant la première dose de médicament à l'étude, ou devrait avoir besoin d'une vaccination vivante pendant la participation de l'étude, y compris au moins 4 semaines après la dernière dose de médicament à l'étude.