Estudo do ABBV-637 ou ABBV-155 com ERAS-801 para pessoas com glioblastoma

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento.
• Os pacientes devem ter provado histologicamente quem glioblastoma de grau IV gliossarcoma, que é progressivo ou recorrente após a radioterapia ± quimioterapia. O glioblastoma é definido usando os critérios da OMS 2021 e inclui o diagnóstico de "GBM molecular"
• Os pacientes devem ser o tipo selvagem IDH por ensaio laboratorial certificado pela CLIA disponível no momento do consentimento.
• Os pacientes devem ter evidências de amplificação do gene EGFR por ensaio laboratorial certificado pela CLIA no momento do consentimento.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme os critérios de Rano pré-operatório (não há necessidade de que a doença pós-operatória esteja presente ou ausente). [apenas a/b da coorte]
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar ressonância magnética
• Os pacientes podem ter não mais de 2 regimes de terapia anterior. [apenas a/b da coorte]

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior. Os intervalos a seguir de tratamentos anteriores precisam ser elegíveis:

  1. 12 semanas após a conclusão da radiação
  2. 6 semanas de uma quimioterapia de nitrosoureia
  3. 3 semanas de uma quimioterapia não-nitrosoureia
  4. 4 semanas de qualquer agente de investigação (não aprovado pela FDA)
  5. 6 meses após o último tratamento com bevacizumab
  6. 2 semanas ou 5 meias-vidas da administração de um agente não citotóxico e aprovado pela FDA que não seja o bevacizumab, o que for mais longo

• Os pacientes devem estar submetidos a uma cirurgia clinicamente indicada, conforme determinado por seus prestadores de cuidados. [Somente a coorte A/B] Os pacientes devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica de acordo com os seguintes critérios:

  um. Expectativa de que o cirurgião seja capaz de ressecar pelo menos 500 mg de tumor ao melhorar o tumor com baixo risco de induzir lesão neurológica.

• O tecido incorporado parafina deve estar disponível na ressecção cirúrgica inicial no diagnóstico (antes de qualquer tratamento). A seguinte quantidade de tecido é solicitada: 1 bloco de tecido embutido de parafina (FFPE) fixado em formalina (preferido) ou 10 lâminas não coradas de FFPE (5 µm de espessura).
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas).

• Os pacientes devem ter a seguinte função de órgão e medula:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos> 1.200/MCL
  2. Plaquetas> 100.000/mcl
  3. Hemoglobina> 9 g/dl.
  4. Bilirrubina total ≤ limite superior institucional de normal, ou ≤ 3,0 mg/dL para indivíduos com a síndrome de Gilbert
  5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 × limite superior institucional do normal
  6. Creatinina ≤ limite superior institucional de depuração normal ou creatinina> 60 ml/min/1.73m2 Para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
  7. APTT/PTT ≤ 1,5 x Limite superior institucional do normal

• Ecocardiograma com fração de ejeção ≥ 50% e nenhuma outra descoberta clinicamente significativa que, na opinião do investigador, aumentaria a suscetibilidade do sujeito à toxicidade cardíaca.

  um. Se o ECHO não puder ser realizado por razões estruturais ou de segurança, um muga poderá ser obtido após a discussão com o tratamento do investigador.

• Os pacientes devem ter um eletrocardiograma de 12 leades realizado dentro de 2 semanas após o início do tratamento com o intervalo QT corrigido para freqüência cardíaca (QTC) <450 ms (usando a correção de Fridericia) e sem anormalidades clinicamente significativas.
• As mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo antes da entrada do estudo. Mulheres de potencial de gravidez e homens tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada do estudo, para a duração da participação do estudo e por 4 meses após a conclusão da administração do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida ao participar deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Um teste de gravidez sérica negativo para todas as mulheres (exceto a pós -menopausa) na visita de triagem e um teste negativo de gravidez na urina para todas as mulheres (exceto na pós -menopausa) na linha de base antes da primeira dose de medicamento em estudo.
• Se feminino, o sujeito deve ser pós-menopausa, ou permanentemente cirurgicamente estéril ou, para mulheres de potencial de gravidez, praticando pelo menos 1 método de controle de natalidade especificado por protocolo, que é eficaz no dia 1 do estudo a pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Se o homem e o sujeito são sexualmente ativos com as parceiras do potencial (s) feminino (s), ele deve concordar do dia 1 a 4 meses após a última dose de medicamento para o estudo para praticar a contracepção especificada pelo protocolo.
• Se feminino, o sujeito não deve estar grávida, amamentando ou considerando engravidar durante o estudo durante o estudo do estudo e pelo menos 4 meses após a última dose de medicamento em estudo.
• Se o homem, o sujeito não deve estar pensando em pai de um filho ou doar esperma durante o estudo ou por 4 meses após a última dose de medicamento em estudo.

• Nenhuma infecção por hepatite viral ativa conhecida (incluindo hepatite B e C) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) com as seguintes exceções:

  • Indivíduos com histórico de hepatite B considerados curados podem estar matriculados a critério do investigador de tratamento.
  • Indivíduos com histórico de hepatite C, considerados curados com terapia definitiva, podem estar inscritos a critério do investigador de tratamento.
  • Indivíduos com HIV e carga viral indetectável, desde que a terapia anti-retroviral em andamento não represente o risco de interações adversas a medicamentos, a critério do investigador de tratamento.
• Os pacientes não devem ter malignidade simultânea que requer terapia ativa.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos por via oral, comprimidos ou dispersos em solução.

Critérios de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo outros agentes de investigação.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes a qualquer um dos agentes de investigação são inelegíveis.
• Pacientes com terapia prévia com agentes de direcionamento por EGFR são inelegíveis porque o tratamento com inibidores de EGFR quinase ou outros agentes direcionados a EGFR tem o potencial de esgotar o tumor de populações de células mutantes amplificadas ou EGFR ou EGFR e confundir a avaliação do regime de investigação. Os pacientes só seriam elegíveis se a cirurgia em uma recorrência após a terapia direcionada ao EGFR confirmasse a persistência de uma alteração do EGFR.
• Pacientes em medicamentos anti-epiléticos indutores de enzimas (EIAED) não são elegíveis para tratamento neste protocolo. Os pacientes podem estar em medicamentos anti-epiléticos que não induzem enzima ou não tomam drogas anti-epilépticas. Os pacientes previamente tratados com EIAed podem ser inscritos se tiverem sido desativados por 10 dias ou mais antes da primeira dose de medicamento (s) de estudo.
• Os pacientes não devem ter evidências de disfunctiopacientes hematológicos, renais ou hepáticos significativos não devem ter evidências de hemorragia intracraniana significativa (por exemplo, no cenário recorrente, circunstâncias em que a hemorragia intracraniana obscureceria a quantidade e a qualidade do tecido obtido no momento da cirurgia de tratamento).
• Pacientes com doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, hipertensão, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectorial instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/ situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos de estudo, são inelegíveis.

• Participantes com doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, entre outros,:

  • Nenhuma história recente (dentro de 6 meses) da insuficiência cardíaca congestiva (definida como Associação do Coração de Nova York, classe 2 ou superior), evento cardiovascular isquêmico, arritmia cardíaca que requer intervenção farmacológica ou cirúrgica, efusão pericárdica ou pericardite.
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloco de ramificação de pacote esquerdo completo, bloco cardíaco de segundo ou terceiro grau, intervalo de relações públicas> 250 ms.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTC ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome de QT longa congênita ou qualquer medicamento concomitante que saiba prolongar o intervalo QT.
• Nenhum histórico de condições médicas e/ou psiquiátricas clinicamente significativas ou qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, interferiria na participação do sujeito neste estudo ou faria com que o sujeito seja um candidato inadequado para receber medicamentos de estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os regimes de investigação têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortifacientes. Como existe um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em bebês de enfermagem, secundário ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas.
• Pacientes com terapia aguda ou atualmente ativa/requerem doença hepática ou biliar antiviral são inelegíveis (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas do tumor cerebral primário ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
• Os pacientes que recebem inibidores de P-gp/substratos de gp P com índice terapêutico estreito são inelegíveis.
• Pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de prolongamento do QTC com risco conhecido de se QTC é ≥ 460 ms. são inelegíveis.
• O sujeito não deve ter usado sistemicamente os inibidores de citocromo moderado ou forte conhecido (CYP) 3A dentro de 10 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo e durante todo o estudo.
• O sujeito não deve ter recebido nenhuma vacina viva dentro de 2 semanas antes da primeira dose de medicamento para o estudo, ou espera -se que precise de uma vacinação ao vivo durante a participação do estudo, incluindo pelo menos 4 semanas após a última dose de medicamento de estudo.