Estudio de ABBV-637 o ABBV-155 con ERAS-801 para personas con glioblastoma

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o mayores en el momento de la firma de consentimiento.
• Los pacientes deben tener un gliosarcoma de glioblastoma de grado IV histológicamente probado que sea progresivo o recurrente después de la radioterapia ± quimioterapia. El glioblastoma se define utilizando los criterios de la OMS 2021 e incluye el diagnóstico de "GBM molecular"
• Los pacientes deben ser de tipo salvaje IDH mediante el ensayo de laboratorio certificado por CLIA disponible al momento del consentimiento.
• Los pacientes deben tener evidencia de amplificación del gen EGFR mediante el ensayo de laboratorio certificado por CLIA al momento del consentimiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de Rano antes de la operación (no hay ningún requisito de que la enfermedad postoperatoria esté presente o ausente). [Cohorte A/B solamente]
• Los pacientes deben poder tolerar las IRM
• Los pacientes no pueden tener más de 2 regímenes de terapia previos. [Cohorte A/B solamente]

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia previa. Se requiere que los siguientes intervalos de tratamientos anteriores sean elegibles:

  1. 12 semanas a partir de la finalización de la radiación
  2. 6 semanas de una quimioterapia con nitrosouteo
  3. 3 semanas de una quimioterapia no nitrosoeurea
  4. 4 semanas de cualquier agente de investigación (no aprobado por la FDA)
  5. 6 meses desde el último tratamiento con bevacizumab
  6. 2 semanas o 5 vidas medias de la administración de un agente no citotóxico y aprobado por la FDA que no sea bevacizumab, lo que sea más largo

• Los pacientes deben someterse a una cirugía que se indica clínicamente según lo determine sus proveedores de atención. [Cohorte A/B solamente] Los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  a. Expectativa de que el cirujano pueda resecar al menos 500 mg de tumor para mejorar el tumor con bajo riesgo de inducir lesiones neurológicas.

• El tejido incrustado de parafina debe estar disponible de la resección quirúrgica inicial al diagnóstico (antes de cualquier tratamiento). Se solicita la siguiente cantidad de tejido: 1 bloqueo de tejido fijo de parafina (FFPE) fijado por formalina (FFPE) (preferido) o de 10 portaobjetos sin tinción de FFPE (5 µm de espesor).
• Los pacientes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥60% (es decir, el paciente debe poder cuidarse a sí mismo con la ayuda ocasional de los demás).

• Los pacientes deben tener la siguiente función de órgano y médula:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos> 1,200/MCL
  2. Plaquetas> 100,000/MCL
  3. Hemoglobina> 9 g/dl.
  4. Bilirrubina total ≤ Límite superior institucional de lo normal, o ≤ 3.0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert
  5. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 × Límite superior institucional de lo normal
  6. Creatinina ≤ Límite superior institucional del espacio libre normal o de creatinina> 60 ml/min/1.73m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de la normal institucional
  7. Aptt/ptt ≤ 1.5 x límite superior institucional de lo normal

• Ecocardiograma con fracción de eyección ≥ 50% y ningún otro hallazgo clínicamente significativo que, en opinión del investigador, aumentaría la susceptibilidad del sujeto a la toxicidad cardíaca.

  a. Si el eco no se puede realizar por razones estructurales o de seguridad, se puede obtener una MUGA después de la discusión con el tratamiento del investigador.

• Los pacientes deben tener un electrocardiograma de 12 mal realizado dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento, comenzar con el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTC) <450 ms (utilizando la corrección de Fridericia) y sin anomalías clínicamente significativas.
• Las mujeres de potencial de férula deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la entrada al estudio. Las mujeres de potencial de maternidad y los hombres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar utilizar la anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de la natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación del estudio, y durante 4 meses después de completar la administración del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Una prueba de embarazo en suero negativa para todas las sujetas femeninas (excepto posmenopáusica) en la visita de detección y una prueba negativa de embarazo de orina para todas las sujetas femeninas (excepto posmenopáusica) al inicio antes de la primera dosis de droga de estudio.
• Si la mujer, el sujeto debe ser posmenopáusica, o permanentemente quirúrgicamente estéril o, para las mujeres de potencial de maternidad, practicando al menos 1 método de control de la natalidad especificado por el protocolo que es efectivo desde el día 1 del estudio hasta al menos 4 meses después de la última dosis de fármaco del estudio.
• Si el hombre y el sujeto son sexualmente activos con pareja femenina de potencial de maternidad, debe estar de acuerdo desde el día 1 del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de drogas de estudio para practicar la anticoncepción especificada por el protocolo.
• Si la mujer, el sujeto no debe estar embarazada, amamantando o considerando quedar embarazada durante el estudio mientras recibe fármaco del estudio y al menos 4 meses después de la última dosis de drogas del estudio.
• Si es hombre, el sujeto no debe estar considerando engendrar a un niño o donar esperma durante el estudio o durante 4 meses después de la última dosis de fármaco del estudio.

• No se conoce la infección activa de hepatitis viral (incluida la hepatitis B y C) o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con las siguientes excepciones:

  • Los sujetos con antecedentes de hepatitis B que se considera curado pueden inscribirse a discreción del investigador tratante.
  • Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que se considera curados con terapia definitiva pueden inscribirse a discreción del investigador tratante.
  • Los sujetos con VIH y carga viral indetectable, siempre que la terapia antirretroviral en curso no represente el riesgo de interacciones adversas de fármacos, a discreción del investigador tratante.
• Los pacientes no deben tener malignidad concurrente que requiera terapia activa.
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos por vía oral, ya sea tabletas o dispersas en solución.

Criterios de exclusión:

• Es posible que los pacientes no reciban ningún otro agente de investigación.
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los agentes de investigación no son elegibles.
• Los pacientes con terapia previa con agentes dirigidos por EGFR no son elegibles porque el tratamiento con inhibidores de la quinasa EGFR u otros agentes dirigidos a EGFR tiene el potencial de agotar el tumor de poblaciones de células mutantes amplificadas por EGFR o EGFR y confundir la evaluación del regímenes investigador. Los pacientes solo serían elegibles si la cirugía en una recurrencia después de la terapia dirigida por EGFR confirmara la persistencia de una alteración de EGFR.
• Los pacientes con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo. Los pacientes pueden estar en fármacos antiepilépticos que no inducen enzima o no tomar ningún fármaco antiepiléptico. Los pacientes previamente tratados con EIAED pueden inscribirse si han estado fuera del EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de fármacos de estudio.
• Los pacientes no deben tener evidencia de disfuntiopacientes hematológicos, renales o hepáticos significativos no deben tener evidencia de hemorragia intracraneal significativa (por ejemplo, en el contexto recurrente, las circunstancias en las que la hemorragia intracraneal oscurecería la cantidad y la calidad del tejido obtenido en el momento de la cirugía de tratamiento).
• Los pacientes con enfermedad intercurrente no controlada que incluyen, entre otras, hipertensión, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/ situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio, no son elegibles.

• Los participantes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa incluyen, entre otros::

  • No hay historia reciente (dentro de los 6 meses) de la insuficiencia cardíaca congestiva (definida como la Asociación del Corazón de Nueva York, clase 2 o superior), evento cardiovascular isquémico, arritmia cardíaca que requiere intervención farmacológica o quirúrgica, derrame pericárdico o pericarditis.
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, el bloqueo de la rama del paquete izquierdo, el bloque cardíaco de segundo o tercer grado, el intervalo PR> 250 ms.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTC o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipocalemia, síndrome de QT largo congénito o cualquier medicamento concomitante que prolonga el intervalo QT.
• No hay antecedentes de condiciones médicas y/o psiquiátricas clínicamente significativas o cualquier otra razón que, en opinión del investigador, interferiría con la participación del sujeto en este estudio o haría que el sujeto sea un candidato inadecuado para recibir un medicamento de estudio.
• Las mujeres embarazadas se excluyen de este estudio porque los regímenes de investigación tienen potencial de efectos teratogénicos o de abortos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada en este estudio.
• Los pacientes VIH positivos en inductores o inhibidores de CYP3A4 fuertes no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas.
• Los pacientes que tienen una enfermedad hepática o biliar aguda o activa activa o que requieren terapia antiviral no son elegibles (con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, ballenas asintomáticas, metástasis hepáticas del tumor cerebral primario o enfermedad hepática crónica estable por evaluación del investigador).
• Los pacientes que reciben inhibidores de P-GP/sustratos P-GP con un índice terapéutico estrecho no son elegibles.
• Los pacientes que reciben un medicamento que tiene un riesgo de prolongación de QTC con riesgo conocido de si QTC es ≥ 460 ms. no son elegibles.
• El sujeto no debe haber utilizado sistémicamente inhibidores de citocromo P450 (CYP) moderados o fuertes conocidos dentro de los 10 días previos a la primera dosis de fármaco de estudio y durante todo el estudio.
• El sujeto no debe haber recibido ninguna vacuna viva dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio, o esperarse que necesite una vacunación viva durante la participación del estudio, incluidas al menos 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.