Studio di ABBV-637 o ABBV-155 con ERAS-801 per le persone con glioblastoma

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere 18 anni o più al momento della firma del consenso.
• I pazienti devono avere istologicamente dimostrato l'uso di glioblastoma di grado IV gliosarcoma che è progressivo o ricorrente a seguito di radioterapia di radioterapia ± ± chemioterapia. Il glioblastoma è definito usando i criteri dell'OMS 2021 e include la diagnosi di "GBM molecolare"
• I pazienti devono essere di tipo selvaggio IDH mediante test di laboratorio certificato CLIA disponibile al momento del consenso.
• I pazienti devono avere prove dell'amplificazione del gene EGFR mediante test di laboratorio certificato CLIA al momento del consenso.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RANO prima dell'operatoria (non è necessario che sia presente o assente la malattia post-operatoria). [Solo coorte A/B]
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la risonanza magnetica
• I pazienti possono non avere più di 2 precedenti regimi di terapia. [Solo coorte A/B]

• I pazienti devono essersi recuperati da una grave tossicità della terapia precedente. I seguenti intervalli dai trattamenti precedenti devono essere ammissibili:

  1. 12 settimane dal completamento delle radiazioni
  2. 6 settimane da una chemioterapia Nitrosourea
  3. 3 settimane da una chemioterapia non nitrosourea
  4. 4 settimane da qualsiasi agenti investigativi (non approvati dalla FDA)
  5. 6 mesi dall'ultimo trattamento con bevacizumab
  6. 2 settimane o 5 emivite dalla somministrazione di un agente non cytotossico e approvato dalla FDA diverso da Bevacizumab, a seconda di quale sia più lungo

• I pazienti devono essere sottoposti a un intervento chirurgico che è clinicamente indicato come determinato dai loro fornitori di cure. [Solo A/B di coorte] I pazienti devono essere ammissibili alla resezione chirurgica secondo i seguenti criteri:

  UN. L'aspettativa che il chirurgo sia in grado di resettare almeno 500 mg di tumore dal miglioramento del tumore a basso rischio di indurre lesioni neurologiche.

• Il tessuto incorporato in paraffina deve essere disponibile dalla resezione chirurgica iniziale alla diagnosi (prima di qualsiasi trattamento). È richiesto la seguente quantità di tessuto: 1 blocco di tessuto incorporato (FFPE) incorporato da formalina (FFPE) (preferiti) o 10 vetrini non macchiati di FFPE (spessore 5 µm).
• I pazienti devono avere uno stato di performance di Karnofsky (KPS) ≥60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con un aiuto occasionale da parte degli altri).

• I pazienti devono avere la seguente funzione di organo e midollo:

  1. Conte di neutrofili assoluti> 1.200/MCL
  2. Piastrine> 100.000/mcl
  3. Emoglobina> 9 g/dl.
  4. Bilirubina totale ≤ Limite superiore istituzionale di normale o ≤ 3,0 mg/dl per soggetti con sindrome di Gilbert
  5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 × limite superiore istituzionale del normale
  6. Creatinina ≤ Limite superiore istituzionale di clearance normale o creatinina> 60 ml/min/1,73m2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale
  7. APTT/PTT ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale

• L'ecocardiogramma con frazione di eiezione ≥ 50% e nessun altro risultato clinicamente significativo che, secondo l'opinione dell'investigatore, aumenterebbe la suscettibilità del soggetto alla tossicità cardiaca.

  UN. Se l'eco non può essere eseguita per motivi strutturali o di sicurezza, è possibile ottenere una mUA invece dopo la discussione con il trattamento dell'investigatore.

• I pazienti devono avere un elettrocardiogramma a 12 leggi eseguiti entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTC) <450 msec (usando la correzione di Fridericia) e nessuna anomalia clinicamente significativa.
• Le donne di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo prima dell'ingresso dello studio. Le donne del potenziale di gravidanza e degli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono concordare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso dello studio, per la durata della partecipazione dello studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre partecipa a questo studio, dovrebbe informare immediatamente il suo medico curante.
• Un test di gravidanza sierica negativo per tutti i soggetti femminili (tranne le postmenopausali) durante la visita di screening e un test di gravidanza delle urine negative per tutti i soggetti femminili (tranne Postmenopausal) al basale prima della prima dose di farmaco di studio.
• Se la femmina, il soggetto deve essere postmenopausa, o permanentemente chirurgicamente sterile o, per le donne di potenziale di gravidanza, praticare almeno 1 metodo di controllo delle nascite specificato dal protocollo che è efficace dal giorno 1 di studio per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio.
• Se il maschio e il soggetto sono sessualmente attivi con i partner femminili di potenziale di gravidanza, deve essere d'accordo dal giorno dello studio 1 a 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco di studio per praticare la contraccezione specificata dal protocollo.
• Se la femmina, il soggetto non deve essere incinta, l'allattamento o considerando la gravidanza durante lo studio durante la ricezione di farmaci di studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
• Se il maschio, il soggetto non deve prendere in considerazione la pausa un bambino o la donazione di spermatozoi durante lo studio o per 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaco di studio.

• Nessuna infezione da epatite virale attiva nota (incluso l'epatite B e C) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con le seguenti eccezioni:

  • I soggetti con una storia di epatite B considerati curati possono essere iscritti a discrezione dell'investigatore del trattamento.
  • I soggetti con una storia di epatite C considerati curati con terapia definitiva possono essere arruolati a discrezione dell'investigatore del trattamento.
  • Soggetti con HIV e carico virale non rilevabile, fintanto che la terapia antiretrovirale in corso non rappresenta il rischio di interazioni avverse farmaco-farmaco, a discrezione dello investigatore del trattamento.
• I pazienti non devono avere una malignità simultanea che richieda una terapia attiva.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per bocca, compresse o disperse in soluzione.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simili a uno qualsiasi degli agenti sperimentali non sono ammissibili.
• I pazienti con terapia precedente con agenti di targeting EGFR non sono ammissibili perché il trattamento con inibitori della chinasi EGFR o altri agenti mirati all'EGFR ha il potenziale per esaurire il tumore delle popolazioni di cellule mutanti amplificate e EGFR e confondere la valutazione del regime sperimentale. I pazienti sarebbero ammissibili solo se un intervento chirurgico su una recidiva dopo la terapia mirata all'EGFR confermasse la persistenza di un'alterazione dell'EGFR.
• I pazienti con farmaci anti-epilettici che inducono gli enzimi (EIAED) non sono idonei per il trattamento su questo protocollo. I pazienti possono essere su farmaci anzimi che inducono farmaci antiepilettici o non assumono farmaci antiepilettici. I pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dagli EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di farmaci di studio.
• I pazienti non devono avere prove di significativi disfuncentioptrienti ematologici, renali o epatici non devono avere prove di un'emorragia intracranica significativa (ad esempio, in ambito ricorrente, in cui l'emorragia intracranica oscurerebbe la quantità e la qualità del tessuto ottenuto al momento della chirurgia del trattamento).
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate tra cui, ma non limitato a, ipertensione, infezione attiva o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/ situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti di studio, sono non idonei.

• Partecipanti con malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui, ma non limitate a:

  • Nessuna storia recente (entro 6 mesi) di insufficienza cardiaca congestizia (definita come Associazione cardiaca di New York, classe 2 o superiore), evento cardiovascolare ischemico, aritmia cardiaca che richiede un intervento farmacologico o chirurgico, versamento pericardico o pericardite.
  • Eventuali anomalie clinicamente importanti in ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di ramo del pacchetto sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, PR-Interval> 250 ms.
  • Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTC o rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokalemia, sindrome di QT lungo congenita o qualsiasi farmaco concomitante sa per prolungare l'intervallo QT.
• Nessuna storia di condizioni mediche e/o psichiatriche clinicamente significative o qualsiasi altra ragione che, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirebbero con la partecipazione del soggetto a questo studio o renderebbe l'argomento un candidato inadatto a ricevere farmaci da studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i regimi sperimentali hanno un potenziale per gli effetti teratogeni o abortificativi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale per eventi avversi nei neonati infermieristici secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno dovrebbe essere sospeso se la madre viene trattata su questo studio.
• I pazienti con HIV-positivi su forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono ammissibili a causa del potenziale per le interazioni farmacocinetiche.
• I pazienti che hanno una malattia epatica o biliare di terapia antivirale acuta o attualmente attiva/che richiedono una malattia epatica o biliare non sono ammissibili (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche dal tumore cerebrale primario o una valutazione della malattia epatica cronica stabile per investigatore).
• I pazienti che ricevono inibitori della P-gp/substrati P-gp con indice terapeutico ristretto non sono ammissibili.
• I pazienti che ricevono un farmaco che ha un rischio di prolungamento del QTC con il rischio noto di IF QTC è ≥ 460 msec. non sono ammissibili.
• Il soggetto non deve aver usato sistematicamente gli inibitori del citocromo P450 (CYP) moderati o forti noti entro 10 giorni prima della prima dose di farmaco di studio e durante lo studio.
• Il soggetto non deve aver ricevuto un vaccino vivo entro 2 settimane prima della prima dose di farmaco di studio, o ci si aspetta che abbia bisogno di una vaccinazione in diretta durante la partecipazione allo studio, comprese almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio.