Une étude de phase 1/2, premier à l'escalade de la dose / extension, pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire d'une injection sous-rétinienne de SB-007 chez les sujets atteints de la maladie de Stargardt (STGD1) (ASTRA)
A Phase 1/2, First-in-Human, Open-label, Assessor-Masked, Randomized, Controlled, Dose Escalation/Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of a Subretinal Injection of SB-007 in Subjects With Stargardt Disease (STGD1) Caused by Bi-Allelic Autosomal Recessive Mutations in the ATP Binding Cassette Subfamily A Member 4 (Abca4) Gene
Cette étude de phase 1/2 évaluera la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'administration SB-007 sous-rétinienne pour déterminer la sélection de la dose chez les sujets avec le type 1 de Stargardt (STGD1).
Il s'agit d'une étude multicentrique qui inscrira environ 57 sujets, suivi sur une période de 96 semaines après un traitement après une seule administration de SB-007.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les dystrophies rétiniennes héréditaires (IRD) sont un groupe de troubles génétiquement et cliniquement hétérogènes causés par une dégénérescence progressive des tiges de photorécepteur (PR), des cônes ou les deux. La majorité des IRD se caractérisent par une dégénérescence rétinienne, ce qui peut entraîner des troubles de la vision et de la cécité importants et sont donc des conditions graves et débilitantes. La plupart des IRD n'ont aucune option de traitement.
La maladie de Stargardt (STGD1) est un IRD autosomique récessif qui se manifeste généralement pendant l'enfance ou le début de l'âge adulte. Il a une prévalence estimée de 1 sur 8 000 à 10 000 patients. STGD1 est due à des mutations dans la cassette de liaison à l'adénosine triphosphate (ATP), sous-famille A, membre 4 (ABCA4). La protéine ABCA4 est un transporteur de cassette de liaison à l'ATP (ABC) exprimé dans des segments externes PR dans les tiges et les cônes. Cette protéine joue un rôle essentiel dans le cycle visuel de phototransduction. Les mutations du gène ABCA4 affectent négativement le métabolisme de la vitamine A, conduisant à un dépôt et à une accumulation de lipofuscines contenant des toxines bisrétinoïdes, telles que le n-rétinylidène-n-retinyléthanolamine (A2E), dans les cellules de PRS et le piment de pigment rétinien (RPE). Cette accumulation de lipofuscine provoque la formation de taches jaunâtres sur la macula et les toxines telles que l'A2E entraînent un stress oxydatif et la mort des cellules RPE et des photorécepteurs à détection de lumière.
Les thérapies géniques émergent comme des traitements potentiellement viables pour une variété de IRD. Beaucoup de ces thérapies sont basées sur l'utilisation de vecteurs de virus adéno-associés (AAV) contenant de l'ADN qui code pour un gène fonctionnel pour remplacer un gène défectueux.
Bien que les vecteurs AAV aient de bonnes caractéristiques biologiques (c'est-à-dire une efficacité de transduction élevée, une stabilité génétique) et des profils de sécurité acceptables (non immunogène, non pathogène, peu d'effets indésirables graves), un inconvénient est sa capacité d'emballage. Jusqu'à récemment, l'utilisation de vecteurs AAV n'était pas considérée comme appropriée pour les thérapies génétiques STGD1, car le gène ABCA4 est trop important et dépasse la capacité des vecteurs AAV. Cependant, Splicebio, une entreprise de médicaments génétiques, a développé une plate-forme Intein d'épissage protéique propriétaire utilisant des vecteurs AAV doubles qui permet la livraison de gènes trop grands pour les systèmes vectoriels AAV conventionnels. Splicebio utilise cette technologie pour développer un traitement génétique pour STGD1.
SB-007 est un nouveau produit médicinal d'investigation de la thérapie génique basée sur la double livraison de gènes AAV8 pour la reconstitution pleine longueur de la protéine ABCA4 à l'intérieur de la cellule cible à l'aide de la protéine trans-épissée médiée par de petites séquences de propriété polypeptidique appelées artificies fendues. Bien que chacun soit inactif, la co-expression des 2 vecteurs devrait conduire à des PT très efficaces et à la reconstitution de la protéine ABCA4 biologiquement active pleine longueur dans les cellules photoréceptrices cibles. De plus, SB-007 devrait permettre l'expression à long terme d'une protéine ABCA4 de type sauvage fonctionnel dans la rétine des patients et donc une perte de vision lente ou émoussée après une seule administration sous-rétinienne.
Les essais en premier à l'humain sont menés principalement pour déterminer la plage de dose sûre pour un développement clinique supplémentaire des candidats à des médicaments prometteurs. Cette première étude humaine est menée pour identifier les doses de SB-007 qui sont sûres et démontrent un signal d'efficacité potentiel chez les sujets atteints de STGD1 modéré ou avancé.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: SpliceBio
- Numéro de téléphone: +34 934 02 04 56
- E-mail: clinicaltrials@splice.bio
Lieux d'étude
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Recrutement
- UCHealth Sue Anschutz-Rodgers Eye Center,
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Contact:
- Site 109
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- Recrutement
- Bascom Palmer Eye Institute
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Contact:
- Site 104
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Recrutement
- Massachusetts Eye and Ear Infirmary
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Contact:
- Site 105
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Contact:
- Center for Clinical Research
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Recrutement
- Oregon Health & Science University
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Contact:
- Site 103
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75261
- Recrutement
- Retina Foundation of the Southwest
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Contact:
- Site 102
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
Pour être éligible à la participation à l'étude, les sujets doivent répondre aux critères suivants:
- Fournir un consentement écrit. Les sujets en hausse de l'âge légal fourniront également un assentiment éclairé conformément aux directives énoncées par la même chose.
Sont des adolescents et des adultes mâles ou femelles, vieillis comme suit:
- Dans la partie A, les sujets seront ≥ 18 à ≤65 * ans (inclus)
- Dans la partie B, l'âge du sujet est planifié comme ≥12 à ≤65 * ans (inclus) * Les sujets âgés de> 65 ans peuvent être éligibles dans les parties A et B, après la discussion avec et l'approbation par le moniteur médical.
- Sont capables de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude.
- Ont un diagnostic de STGD1 causé par des variantes pathogènes bi -alliques ou pathogènes probables dans le gène ABCA4 confirmé génotypiquement par un laboratoire de test génétique accrédité
- Des preuves cliniques conformes à la maladie de Stargardt de type 1.
- Pour les femmes de potentiel de procréation (WOCBP), subissent un test de grossesse négatif au dépistage et, si il faut recevoir un traitement actif, au jour 0.
- Pour les sujets WOCBP et masculins (ou leurs partenaires féminins qui ont un potentiel de procréation), acceptez soit une abstinence stricte ou, si elle est sexuellement active, utilisez une mesure de contraception acceptable pendant 3 mois dès le jour 0
- Doit avoir des milieux oculaires clairs et une dilatation pupillaire adéquate dans l'œil de l'étude, y compris aucune allergie à la dilatation des yeux, pour permettre l'imagerie rétinienne de bonne qualité.
- Remplir les critères d'acuité visuelle basés sur le tableau des lettres ETDRS
- Remplir la mesure de la taille des lésions de base, telle que mesurée par le centre de lecture
- Preuve de progression de la maladie telle que déterminée par le moniteur médical après consultation avec l'investigateur.
Critères d'exclusion:
Les sujets doivent être exclus de la participation à l'étude s'ils:
- Ont subi une chirurgie intraoculaire (y compris une chirurgie de la cataracte) ou un laser thermique dans les 90 jours suivant la visite de dépistage ou la chirurgie intraoculaire planifiée (y compris la chirurgie de la cataracte) ou le laser thermique pendant la période de l'étude, dans l'œil de l'étude.
- Ont subi une procédure chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la visite de dépistage ou une chirurgie majeure prévue ou prévue pendant la période de l'étude.
- Ont deux variantes pathogènes ou pathogènes probables dans les gènes IRD (autres que ABCA4) ou une variante pathogène pathogène ou probablement pathogène dans les gènes IRD dominants autosomiques ou liés à l'X.
- Ont des antécédents d'amblyopie dans l'œil de l'étude.
Ne veulent pas arrêter de prendre les produits suivants lors du dépistage et tout au long de l'étude:
- Suppléments contenant de la vitamine A ou du bêta-carotène, des produits hépatiques.
- Rétinoïdes oraux d'ordonnance. Les produits topiques contenant de la vitamine A ou des rétinoïdes ne sont pas exclusifs.
- Ont des antécédents ophtalmiques de thérapie génique, de thérapie par cellules souches, d'implantation chirurgicale de copeaux rétiniens prothétiques ou d'injections intravitréales ou sous-rétiniennes ou supra-choroïdes.
- Ont reçu une thérapie recherchée dans les 90 jours suivant la visite de dépistage ou 5 demi-vies, la plus longue.
- Ont connu des allergies graves au colorant de fluorescéine qui pourrait être utilisé pour mesurer la PIO, les gouttes de dilatation oculaire, l'anesthésie oculaire topique, les stéroïdes ou les composants de la formulation SB-007.
- Avoir une maladie / trouble / trouble non oculaire significatif qui, de l'avis de l'investigateur et avec concurrence du moniteur médical, peut soit mettre le sujet en danger en raison de la participation à l'étude, peut influencer les résultats de l'étude, soit affecter la capacité du sujet à participer à l'étude.
- Sont un membre de la famille immédiate (par exemple, enfant, frère) du parrain ou du personnel du site d'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Escalade de dose de phase 1 - Dose faible
Faible dose: les sujets recevront une injection sous-rétinienne de SB-007 dans le groupe à faible dose
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Administration sous-rétinienne de SB-007
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Expérimental: Escalade de dose de phase 1 - dose moyenne
Dose moyenne: les sujets recevront une injection sous-rétinienne de SB-007 dans le groupe de dose moyenne
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Administration sous-rétinienne de SB-007
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Expérimental: Escalade de dose de phase 1 - dose élevée
Dose élevée: les sujets recevront une injection sous-rétinienne de SB-007 dans le groupe à forte dose
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Administration sous-rétinienne de SB-007
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Expérimental: Extension de dose de phase 2: dose 1 du bras randomisé de phase 1
Les sujets recevront une injection sous-rétinienne de SB-007 avec une dose tolérée maximale (MTD) de la phase 1
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Administration sous-rétinienne de SB-007
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Expérimental: Extension de dose de phase 2: dose 2 du bras randomisé de phase 1
Les sujets recevront une injection sous-rétinienne de SB-007 avec une dose plus faible que la dose tolérée maximale (MTD) de la phase 1
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Administration sous-rétinienne de SB-007
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Aucune intervention: Phase 2 Aucune intervention - bras de contrôle randomisé
Aucun bras de contrôle de l'intervention: le sujet ne recevra aucune intervention d'étude active
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesures de sécurité
Délai: 96 semaines
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Innocuité et tolérabilité évaluées par incidence et / ou changements cliniquement significatifs dans les EI oculaires et non oculaires
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96 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesure d'efficacité: changement par rapport à la taille de la taille des lésions à l'aide de l'autofluorescence (FAF)
Délai: 96 semaines (dépistage à 96 semaines après l'administration SB-007)
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Changement par rapport à la base de la croissance de la taille des lésions (mm ^ 2) sur l'imagerie FAF par rapport à SB-007 et le contrôle non traité à la semaine 96, jugé par un centre de lecture central
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96 semaines (dépistage à 96 semaines après l'administration SB-007)
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Autre mesure de l'efficacité: changement par rapport à la base de la sensibilité rétinienne
Délai: 48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Changement par rapport à la référence dans la sensibilité rétinienne basée sur la micropérimétrie aux semaines 48 et 96
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48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Autre mesure de l'efficacité: changement par rapport à la base de base en BCVA (meilleure acuité visuelle corrigée)
Délai: 48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Changement par rapport à la base de base dans BCVA en utilisant le score de lettre de la meilleure acuité visuelle (BCVA) à l'étude de la rétinopathie diabétique (ETDRS) à traitement précoce (BCVA) aux semaines 48 et 96
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48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Autre mesure d'efficacité: changement par rapport à la ligne de base dans LLVA (acuité visuelle à faible luminance)
Délai: 48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Changement par rapport à la ligne de base dans LLVA en utilisant le graphique ETDRA (ETDRS d'étude de rétinopathie diabétique de traitement précoce (ETDRS) aux semaines 48 et 96.
Un score plus élevé représente une meilleure vision à des niveaux de faible luminosité.
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48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Autre mesure de l'efficacité: changement de qualité de vie à l'aide de MRDQ
Délai: 48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Le questionnaire sur la dystrophie rétinienne du Michigan (MRDQ) est une mesure des résultats signalée par un patient qui sera administré pour évaluer la fonction visuelle chez les sujets souffrant de dystrophies rétiniennes héréditaires
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48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Autre mesure d'efficacité: changement de mesure de la qualité de vie à l'aide de questionnaires PGI
Délai: 48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Ces échelles de patient Global Impression (PGI) évaluent tous les aspects de la santé des patients et évaluent s'il y a eu une amélioration ou une baisse de l'état clinique
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48 et 96 semaines (dépistage à 48 et 96 semaines après l'administration SB-007)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SB-007 CS-101
- 2024-519535-42 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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