Фаза 1/2, исследование по эскалации/расширению дозы первой в человеке для оценки безопасности, переносимости и предварительной эффективности субретинальной инъекции SB-007 у субъектов с болезнью Старгардта (STGD1) (ASTRA)
A Phase 1/2, First-in-Human, Open-label, Assessor-Masked, Randomized, Controlled, Dose Escalation/Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of a Subretinal Injection of SB-007 in Subjects With Stargardt Disease (STGD1) Caused by Bi-Allelic Autosomal Recessive Mutations in the ATP Binding Cassette Subfamily A Member 4 (ABCA4) ген
В этом исследовании фазы 1/2 будет оцениваться безопасность, переносимость и предварительную эффективность субретинального введения SB-007 для определения выбора дозы у субъектов с типом 1-го типа (STGD1).
Это многоцентровое исследование, в котором будет зачисляться около 57 субъектов, а затем за 96-недельный период после лечения после одного введения SB-007.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Унаследованные дистрофии сетчатки (IRD) представляют собой группу генетически и клинически гетерогенных расстройств, вызванных прогрессирующей дегенерацией стержней фоторецепторных (PR), конусов или обоих. Большинство IRD характеризуются дегенерацией сетчатки, что может привести к значительным нарушениям зрения и слепоте и, таким образом, является серьезными и изнурительными условиями. У большинства IRD нет вариантов лечения.
Болезнь Stargardt (STGD1) представляет собой аутосомный рецессивный IRD, который обычно проявляется в детстве или раннем взрослом возрасте. Он имеет предполагаемую распространенность 1 из 8000-10 000 пациентов. STGD1 связан с мутациями в аденозин-трифосфате (АТФ)-связывающую кассету, ген подсемейства A, член 4 (ABCA4). Белок ABCA4 представляет собой АТФ-связывающую кассету (ABC) транспортер, экспрессируемый в PR-внешних сегментах как в стержнях, так и в конусах. Этот белок играет критическую роль в цикле визуальной фототрансдукции. Мутации в гене ABCA4 отрицательно влияют на метаболизм витамина А, что приводит к осаждению и наращиванию липофусцина, содержащих бискеретиноидные токсины, такие как N-ретинилиден-Нретинилэтаноламин (A2E), в клетках пигментных пигментов PRS и сетчатки. Это накопление липофусцина вызывает образование желтоватых пятен над макулкой и токсинами, такими как A2E, приводит к окислительному стрессу и гибели клеток RPE и светоотрасчикам.
Генная терапия становятся потенциально жизнеспособными методами лечения для различных IRD. Многие из этих методов лечения основаны на использовании аденоассоцированных вирусных (AAV) векторов, содержащих ДНК, которые кодируют функциональный ген для замены дефектного гена.
Хотя векторы AAV имеют хорошие биологические характеристики (то есть высокая эффективность трансдукции, генетическая стабильность) и приемлемые профили безопасности (неиммуногенные, непатогенные, мало серьезных побочных эффектов), одним из недостатков является его возможность упаковки. До недавнего времени использование векторов AAV не считалось подходящим для генной терапии STGD1, поскольку ген ABCA4 слишком велик и превышает способность векторов AAV. Тем не менее, Splicebio, компания по генетическим лекарственным средствам, разработала проприетарную платформу для сплайсинга белка Intein с использованием двойных векторов AAV, которая позволяет доставке генов, слишком больших для обычных векторных систем AAV. Splicebio использует эту технологию для разработки генетического лечения STGD1.
SB-007-это новый генная терапия, исследуемый лекарственный продукт, основанный на двойной доставке генов AAV8 для полноразмерного восстановления белка ABCA4 внутри клетки-мишени с использованием белкового транс-размножения, опосредованного небольшими полипептидными проприетрами, называемыми разделенными интеинами. В то время как каждый один является неактивным, ожидается, что совместная экспрессия 2 векторов приведет к высокоэффективным PTS и восстановлению полноразмерного биологически активного белка ABCA4 в клетках фоторецептора-мишеней. Кроме того, ожидается, что SB-007 обеспечит долгосрочную экспрессию функционального белка ABCA4 дикого типа в сетчатке пациентов и, следовательно, медленной или тупой потери зрения после одного субретинального введения.
Первые в человеческих исследованиях проводятся главным образом для определения диапазона безопасной дозы для дальнейшей клинической разработки перспективных кандидатов на лекарства. Это первое исследование проводится для выявления доз SB-007, которые являются безопасными и демонстрируют потенциальный сигнал эффективности у субъектов с умеренным или усовершенствованным STGD1.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: SpliceBio
- Номер телефона: +34 934 02 04 56
- Электронная почта: clinicaltrials@splice.bio
Места учебы
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- Рекрутинг
- UCHealth Sue Anschutz-Rodgers Eye Center,
-
Контакт:
- Site 109
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- Рекрутинг
- Bascom Palmer Eye Institute
-
Контакт:
- Site 104
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
- Рекрутинг
- Massachusetts Eye and Ear Infirmary
-
Контакт:
- Site 105
-
Контакт:
- Center for Clinical Research
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
- Рекрутинг
- Oregon Health & Science University
-
Контакт:
- Site 103
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75261
- Рекрутинг
- Retina Foundation of the Southwest
-
Контакт:
- Site 102
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Чтобы иметь право на участие в исследовании, субъекты должны соответствовать следующим критериям:
- Предоставить письменное согласие. Субъекты в соответствии с юридическим возрастом также предоставят информированное согласие в соответствии с руководящими принципами, изложенными тем же.
Являются ли мужчины или женщины -подростки и взрослые, выдержанные следующим образом:
- В части A субъекты будут ≥18 до ≤65* лет (включительно)
- В части B возраст субъекта планируется как ≥12 до ≤65 * лет (включительно) * Субъекты в возрасте> 65 лет могут иметь право по частям A и B, после обсуждения и одобрения медицинским монитором.
- Способны понимать и соблюдать процедуры исследования.
- Иметь диагноз STGD1, вызванный биоаллелическим патогенным или вероятном патогенным, варианты в гене ABCA4, подтвержденные генотипически аккредитованным генетическим тестированием лабораторией.
- Клинические данные, соответствующие болезням Старгардта, тип 1.
- Для женщин с детским потенциалом (WOCBP) проходят отрицательный тест на беременность на скрининге и, если из-за того, что он должен получить активное лечение, в день 0.
- Как для субъектов WOCBP, так и для мужчин (или для их партнеров-женщин, которые имеют детское потенциал), согласны либо на строгий воздержание, либо, если сексуально активны
- Должен иметь четкую глазную среду и адекватное рассылку зрачка в глазу исследования, включая аллергию на дилагирующие глазные глаза, чтобы обеспечить изображение сетчатки хорошего качества.
- Выполнить критерии остроты зрения на основе диаграммы букв ETDRS
- Выполнить измерение размера базового поражения, измеренное в центре чтения
- Свидетельство о прогрессировании заболевания, как определено медицинским монитором после консультации с исследователем.
Критерии исключения:
Субъекты должны быть исключены из участия в исследовании, если они:
- Имели какую -либо внутриглазную хирургию (включая операцию по катаракте) или термический лазер в течение 90 дней после визита на скрининг или запланированной внутриглазной операции (включая операцию по катаракте) или термический лазер в течение периода исследования, в исследовании.
- Имели какую -либо серьезную хирургическую процедуру в течение 30 дней после проверки или запланированной или ожидаемой серьезной операции в течение периода исследования.
- Имеют два патогенных или вероятных патогенных вариантов в генах IRD (кроме ABCA4) или единый патогенный или вероятный патогенный вариант в аутосомно-доминантных или x-связанных генах IRD.
- Иметь историю амблиопии в исследовании.
Не желают перестать принимать следующие продукты на скрининге и на протяжении всего исследования:
- Добавки, содержащие витамин А или бета-каротин, продукты на основе печени.
- Рецепт устных ретиноидов. Актуальные продукты, содержащие витамин А или ретиноиды, не являются исключительными.
- Иметь какую-либо офтальмологическую историю генной терапии, терапию стволовыми клетками, хирургическую имплантацию протезных чипов сетчатки или интравитреальных или субретинальных или супра-хороидальных инъекций.
- Получили какую-либо исследовательскую терапию в течение 90 дней с момента скрининга или 5 полураспада, в зависимости от того, что дольше.
- Знают серьезную аллергию на краску флуоресцеина, который может быть использован для измерения ВГД, каплей с глазной дискуссией, актуальной глазной анестетики, стероидных препаратов или компонентов составы SB-007.
- Иметь какое-либо значительное глазное или некулярное заболевание/расстройство, которое, по мнению исследователя и с согласия медицинского монитора, может либо подвергнуть субъекта риска из-за участия в исследовании, может повлиять на результаты исследования, либо повлиять на способность субъекта участвовать в исследовании.
- Являются ли ближайшие члена семьи (например, ребенок, брат) спонсора или персонала обучения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Эскалация дозы фазы 1 - низкая доза
Низкая доза: субъекты получат субретинальную инъекцию SB-007 в группе с низкой дозой
|
Субретинальное введение SB-007
|
|
Экспериментальный: Эскалация дозы фазы 1 - средняя доза
Средняя доза: субъекты получат субретинальную инъекцию SB-007 в группе средней дозы
|
Субретинальное введение SB-007
|
|
Экспериментальный: Эскалация дозы фазы 1 - высокая доза
Высокая доза: субъекты получат субретинальную инъекцию SB-007 в группе высокой дозы
|
Субретинальное введение SB-007
|
|
Экспериментальный: Расширение дозы фазы 2: доза 1 из рандомизированного рычага фазы 1
Субъекты получат субретинальную инъекцию SB-007 с максимальной переносимой дозой (MTD) из фазы 1
|
Субретинальное введение SB-007
|
|
Экспериментальный: Расширение дозы фазы 2: доза 2 из рандомизированного рычага фазы 1
Субъекты получат субретинальную инъекцию SB-007 с более низкой дозой, чем максимальная переносимая доза (MTD) из фазы 1
|
Субретинальное введение SB-007
|
|
Без вмешательства: Фаза 2 Без вмешательства - рандомизированная управляющая рука
Без контроля вмешательства: субъект не получит никакого активного изучения вмешательства
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Меры безопасности
Временное ограничение: 96 недель
|
Безопасность и переносимость, оцениваемые с помощью заболеваемости и/или клинически значимых изменений в глазной и некулярной АЭС
|
96 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Мера эффективности: изменение от базового уровня в размере поражения с использованием автофлуоресценции (FAF)
Временное ограничение: 96 недель (скрининг до 96 недель после администрации SB-007)
|
Изменение от базового уровня роста размера поражений (мм^2) на визуализации FAF по сравнению между SB-007 и необработанным контролем на 96-й неделе, рассмотрено центральным центром чтения
|
96 недель (скрининг до 96 недель после администрации SB-007)
|
|
Другая мера эффективности: изменение от исходной линии в чувствительности сетчатки
Временное ограничение: 48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Изменение исходной линии в чувствительности сетчатки на основе микропериметрии на 48 и 96 неделях и 96
|
48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
|
Другая мера эффективности: изменение с базовой линии в BCVA (наилучшая скорректированная острота зрения)
Временное ограничение: 48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Изменение исходного уровня в BCVA с использованием раннего исследования диабетической ретинопатии (ETDRS) наилучшим образом скорректированной оценкой остроты зрения (BCVA) на 48 и 96 неделях 48 и 96
|
48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
|
Другая мера эффективности: изменение от базовой линии в LLVA (низкая острота зрения с яркости)
Временное ограничение: 48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Изменение с базовой линии в LLVA с использованием диаграммы исследования ранней лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) на 48 и 96 неделях.
Более высокий балл представляет собой лучшее зрение на низких уровнях освещения.
|
48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
|
Другая мера эффективности: изменение измерения качества жизни с использованием MRDQ
Временное ограничение: 48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Анстрофический вопросник с дистрофией сетчатки Мичигана (MRDQ) - это мера результата пациента, которая будет введена для оценки визуальной функции у субъектов с наследственными дистрофиями сетчатки
|
48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
|
Другая мера эффективности: изменение измерения качества жизни с использованием анкет PGI
Временное ограничение: 48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Эти масштабы глобального впечатления от пациентов (PGI) оценивают все аспекты здоровья пациентов и оценивают, было ли улучшено или снижение клинического статуса
|
48 и 96 недель (скрининг до 48 и 96 недель после администрации SB-007)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SB-007 CS-101
- 2024-519535-42 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .