Um estudo de escalada/expansão da dose 1/2 da fase 1/2, primeiro em um humano para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de uma injeção sub-retiniana de SB-007 em indivíduos com doença de Stargardt (STGD1) (ASTRA)
Uma fase 1/2, primeiro em um humano, rótulo aberto, estudo de escalada/expansão de máscaras, randomizadas, controladas, de escalada/expansão para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar de uma injeção sub-retiniana de SFM-007 em disciplina com a doença de STGD1 (STGD1) causada por CELIP-007 bi-all-alleal. (ABCA4) Gene
Este estudo de fase 1/2 avaliará a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar da administração sub-retiniana do SB-007 para determinar a seleção de doses em indivíduos com o tipo 1 de Stargardt (STGD1).
Este é um estudo multicêntrico que incluirá aproximadamente 57 indivíduos, acompanhado por um período de 96 semanas após o tratamento após uma única administração de SB-007.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As distrofias herdadas da retina (IRDs) são um grupo de distúrbios geneticamente e clinicamente heterogêneos causados pela degeneração progressiva de hastes, cones ou ambos. A maioria dos IDRs é caracterizada por degeneração da retina, que pode levar a um comprometimento e cegueira significativas da visão e, portanto, são condições graves e debilitantes. A maioria das IRDs não tem opções de tratamento.
A doença de Stargardt (STGD1) é um IRD autossômico recessivo que geralmente se manifesta durante a infância ou na idade adulta. Tem uma prevalência estimada de 1 em 8.000 a 10.000 pacientes. O STGD1 é devido a mutações no cassete de ligação de adenosina trifosfato (ATP), subfamília A, membro 4 (ABCA4). A proteína ABCA4 é um transportador de cassete de ligação ATP (ABC) expresso em segmentos externos de PR em hastes e cones. Esta proteína desempenha um papel crítico no ciclo visual de fototransdução. As mutações no gene ABCA4 afetam adversamente o metabolismo da vitamina A, levando à deposição e acúmulo de lipofuscina contendo toxinas bisretinóides, como N-retinilideno-n-retiniletanolamina (A2E), nas células de epitélio PRS e retinal (RPE). Esse acúmulo de lipofuscina causa a formação de manchas amareladas sobre a mácula e toxinas, como A2E, levam ao estresse oxidativo e à morte de células de EPR e fotorreceptores de sensor de luz.
As terapias genéticas estão emergindo como tratamentos potencialmente viáveis para uma variedade de IRDs. Muitas dessas terapias são baseadas no uso de vetores de vírus adeno-associado (AAV) contendo DNA que codifica um gene funcional para substituir um gene defeituoso.
Embora os vetores do AAV tenham boas características biológicas (isto é, alta eficiência de transdução, estabilidade genética) e perfis de segurança aceitáveis (efeitos adversos não imunogênicos, não patogênicos e graves), uma desvantagem é sua capacidade de embalagem. Até recentemente, o uso de vetores AAV não era considerado apropriado para as terapias do gene STGD1, uma vez que o gene ABCA4 é muito grande e excede a capacidade dos vetores AAV. No entanto, a SpliceBio, uma empresa de medicamentos genéticos, desenvolveu uma plataforma proprietária de emenda de proteínas de proteínas usando vetores AAV duplos que permitem a entrega de genes muito grandes para os sistemas vetoriais AAV convencionais. A SpliceBio está usando essa tecnologia para desenvolver um tratamento genético para STGD1.
O SB-007 é um novo medicamento investigacional da terapia genética com base na entrega dupla de genes AAV8 para a reconstituição completa da proteína ABCA4 dentro da célula alvo usando trans-splicing de proteínas mediada por pequenas sequências proprietárias polipeptídicas chamadas split-interiínas. Embora cada um seja inativo, a co-expressão dos 2 vetores deve levar a PTs altamente eficientes e a reconstituição da proteína ABCA4 biologicamente ativa de comprimento total nas células fotorreceptoras alvo. Além disso, o SB-007 é previsto para permitir a expressão a longo prazo de uma proteína ABCA4 do tipo selvagem funcional na retina dos pacientes e, portanto, lenta ou contundente a perda de visão adicional após uma única administração sub-retiniana.
Os ensaios em primeiro lugar são realizados principalmente para determinar a faixa de dose segura para o desenvolvimento clínico adicional de candidatos a drogas promissores. Este primeiro estudo em humano está sendo realizado para identificar doses de SB-007 que são seguras e demonstram um sinal de eficácia potencial em indivíduos com STGD1 moderado ou avançado.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: SpliceBio
- Número de telefone: +34 934 02 04 56
- E-mail: clinicaltrials@splice.bio
Locais de estudo
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Recrutamento
- UCHealth Sue Anschutz-Rodgers Eye Center,
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Contato:
- Site 109
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- Recrutamento
- Bascom Palmer Eye Institute
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Contato:
- Site 104
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Recrutamento
- Massachusetts Eye and Ear Infirmary
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Contato:
- Site 105
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Contato:
- Center for Clinical Research
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Recrutamento
- Oregon Health & Science University
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Contato:
- Site 103
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75261
- Recrutamento
- Retina Foundation of the Southwest
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Contato:
- Site 102
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Para se qualificar para a participação do estudo, os sujeitos devem atender aos seguintes critérios:
- Fornecer consentimento por escrito. Os indivíduos sob idade legal também fornecerão consentimento informado de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo mesmo.
São adolescentes e adultos do sexo masculino ou feminino, envelhecidos da seguinte forma:
- Na Parte A, os indivíduos serão ≥18 a ≤65* anos (inclusive)
- Na Parte B, a idade do sujeito é planejada como ≥12 a ≤65 * anos (inclusive) * indivíduos com idade> 65 anos podem ser elegíveis nas partes A e B, após a discussão e a aprovação do monitor médico.
- São capazes de entender e cumprir os procedimentos do estudo.
- Ter um diagnóstico de STGD1 causado por variantes patogênicas bi-allabalicas ou provavelmente patogênicas no gene ABCA4 confirmado genotipicamente por um laboratório de testes genéticos credenciados
- Evidências clínicas consistentes com a doença de Stargardt tipo 1.
- Para mulheres de potencial de criação de filhos (WOCBP), faça um teste negativo de gravidez na triagem e, se devido ao receber tratamento ativo, no dia 0.
- Para os sujeitos do WOCBP e do sexo masculino (ou de suas parceiras femininas que têm potencial para crianças), concorda com a abstinência estrita ou, se sexualmente ativa, use uma medida de contracepção aceitável por 3 meses a partir do dia 0
- Deve ter meios oculares claros e dilatação pupilar adequada no olho do estudo, incluindo alergia para dilatar os olhos, para permitir imagens de retina de boa qualidade.
- Atender aos critérios de acuidade visual com base no gráfico de letra do ETDRS
- Cumprir a medição do tamanho da lesão da linha de base, conforme medido pelo centro de leitura
- Evidências de progressão da doença, conforme determinado pelo monitor médico após a consulta com o investigador.
Critérios de exclusão:
Os sujeitos devem ser excluídos da participação no estudo se eles:
- Tiveram qualquer cirurgia intra -ocular (incluindo cirurgia de catarata) ou laser térmico dentro de 90 dias após a visita de triagem ou cirurgia intra -ocular planejada (incluindo cirurgia de catarata) ou laser térmico durante o período do estudo, no olho do estudo.
- Tiveram algum procedimento cirúrgico importante dentro de 30 dias após a visita de triagem ou uma grande cirurgia planejada ou prevista durante o período do estudo.
- Possuem duas variantes patogênicas ou prováveis patogênicas nos genes IRD (exceto ABCA4) ou uma única variante patogênica ou provável patogênica nos genes IRD autossômicos dominantes ou ligados a X.
- Tenha um histórico de ambliopia no olho do estudo.
Não estão dispostos a parar de tomar os seguintes produtos na triagem e durante todo o estudo:
- Suplementos contendo vitamina A ou beta-caroteno, produtos à base de fígado.
- Retinóides orais prescritos. Os produtos tópicos contendo vitamina A ou retinóides não são excludentes.
- Têm qualquer história oftálmica da terapia gênica, terapia com células-tronco, implante cirúrgico de chips retinianos protéticos ou injeções intravítreas ou sub-retinianas ou supra-coroidais.
- Receberam qualquer terapia de investigação dentro de 90 dias após a visita de triagem ou 5 meia-vida, o que for mais longo.
- Conhecem alergias graves ao corante de fluoresceína que podem ser usadas para medir a PIO, gotas dilatadoras oculares, anestésico ocular tópico, medicação esteróide ou componentes da formulação SB-007.
- Possuem qualquer doença/distúrbio ocular ou não ocular significativo que, na opinião do investigador e com concordância do monitor médico, pode colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo, pode influenciar os resultados do estudo ou afetar a capacidade do sujeito de participar do estudo.
- São um membro imediato da família (por exemplo, criança, irmão) do pessoal do patrocinador ou do local do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Escalada da dose de fase 1 - dose baixa
Do dose baixa: os indivíduos receberão injeção sub-retiniana do SB-007 no grupo de doses baixas
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Administração sub-retiniana de SB-007
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Experimental: Escalada da dose de fase 1 - dose média
Dose média: os indivíduos receberão injeção sub-retiniana do SB-007 no grupo de dose médio
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Administração sub-retiniana de SB-007
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Experimental: Escalada da dose de Fase 1 - Alta dose
Alta dose: os indivíduos receberão injeção sub-retiniana do SB-007 no grupo de doses altas
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Administração sub-retiniana de SB-007
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Experimental: Expansão da dose de fase 2: dose 1 da fase 1 braço randomizado
Os indivíduos receberão uma injeção sub-retiniana de SB-007 com dose máxima tolerada (MTD) da Fase 1
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Administração sub-retiniana de SB-007
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Experimental: Expansão da dose de fase 2: dose 2 da fase 1 braço randomizado
Os indivíduos receberão uma injeção sub-retiniana de SB-007 com dose mais baixa do que a dose máxima tolerada (MTD) da Fase 1
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Administração sub-retiniana de SB-007
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Sem intervenção: Fase 2 Sem intervenção - braço de controle randomizado
Nenhum braço de controle de intervenção: o sujeito não receberá nenhuma intervenção de estudo ativa
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medidas de segurança
Prazo: 96 semanas
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Segurança e tolerabilidade avaliadas por incidência e/ou alterações clinicamente significativas no AES ocular e não ocular
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96 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medida de eficácia: Mudança da linha de base no tamanho da lesão usando autofluorescência (FAF)
Prazo: 96 semanas (exibição de 96 semanas após a administração SB-007)
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Mudança da linha de base no crescimento do tamanho da lesão (mm^2) na imagem FAF em comparação entre o SB-007 e o controle não tratado na semana 96, julgado por um centro de leitura central
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96 semanas (exibição de 96 semanas após a administração SB-007)
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Outra medida de eficácia: mudança da linha de base na sensibilidade da retina
Prazo: 48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Mudança da linha de base na sensibilidade da retina com base na microperimetria nas semanas 48 e 96
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48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Outra medida de eficácia: mudança da linha de base no BCVA (melhor acuidade visual corrigida)
Prazo: 48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Mudança da linha de base no BCVA usando o Estudo de Retinopatia Diabética (ETDRS) do tratamento precoce (ETDRS) Melhor pontuação de carta de acuidade visual corrigida (BCVA) nas semanas 48 e 96
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48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Outra medida de eficácia: mudança da linha de base na LLVA (acuidade visual de baixa luminância)
Prazo: 48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Mudança da linha de base na LLVA usando o gráfico de Estudo de Retinopatia Diabética (ETDRS) do tratamento precoce (ETDRS) nas semanas 48 e 96.
Uma pontuação mais alta representa uma melhor visão em baixos níveis de luz.
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48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Outra medida de eficácia: mudança na medida da qualidade de vida usando MRDQ
Prazo: 48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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O Questionário de Distrofia da Retina de Michigan (MRDQ) é uma medida de desfecho relatada pelo paciente que será administrada para avaliar a função visual em indivíduos com distrofias da retina herdada
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48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Outra medida de eficácia: mudança na medida da qualidade de vida usando questionários de PGI
Prazo: 48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Essas escalas de impressão global do paciente (PGI) avaliam todos os aspectos da saúde dos pacientes e avalia se houve uma melhoria ou declínio no estado clínico
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48 e 96 semanas (triagem para 48 e 96 semanas após a administração SB-007)
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Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SB-007 CS-101
- 2024-519535-42 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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