En fase 1/2, første-i-menneskelig dose opptrapping/ekspansjonsstudie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig effekt av en subretinal injeksjon av SB-007 hos personer med Stargardt sykdom (STGD1) (ASTRA)
A Phase 1/2, First-in-Human, Open-label, Assessor-Masked, Randomized, Controlled, Dose Escalation/Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of a Subretinal Injection of SB-007 in Subjects With Stargardt Disease (STGD1) Caused by Bi-Allelic Autosomal Recessive Mutations in the ATP Binding Cassette Subfamily A Member 4 (ABCA4) Gen
Denne fase 1/2 studien vil evaluere sikkerhet, toleranse og foreløpig effekt av subretinal SB-007-administrering for å bestemme doseleksjon hos personer med Stargardts type 1 (STGD1).
Dette er en multisenterstudie som vil registrere omtrent 57 forsøkspersoner, fulgt opp over en 96 ukers periode etter behandling etter en enkelt administrasjon av SB-007.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Arvede netthinnedystrofier (IRD) er en gruppe genetisk og klinisk heterogene lidelser forårsaket av progressiv degenerasjon av fotoreseptor (PR) stenger, kjegler eller begge deler. Flertallet av IRD -er er preget av retinal degenerasjon, noe som kan føre til betydelig synshemming og blindhet og er dermed alvorlige og ødeleggende forhold. De fleste IRD -er har ingen behandlingsalternativer.
Stargardt sykdom (STGD1) er en autosomal recessiv IRD som generelt manifesterer seg i løpet av barndommen eller tidlig voksen alder. Det har en estimert prevalens på 1 av 8.000 til 10.000 pasienter. STGD1 skyldes mutasjoner i adenosin trifosfat (ATP) -bindende kassett, underfamilie A, medlem 4 (ABCA4) gen. ABCA4-proteinet er en ATP-bindende kassett (ABC) transportør uttrykt i PR ytre segmenter i både stenger og kjegler. Dette proteinet spiller en kritisk rolle i den visuelle fototransduksjonssyklusen. Mutasjoner i ABCA4-genet påvirker metabolismen av A-vitamin, noe som fører til avsetning og oppbygging av lipofuscin som inneholder bisretinoid-giftstoffer, så som N-retinyliden-N-retinyletanolamin (A2E), i PRS og retinal svindepitel (Rpe). Denne akkumuleringen av lipofuscin forårsaker dannelse av gulaktige flekker over makulaen og giftstoffer som A2E fører til oksidativt stress og død av RPE-celler og lysfølende fotoreseptorer.
Genbehandling fremstår som potensielt levedyktige behandlinger for en rekke IRD -er. Mange av disse terapiene er basert på bruk av adeno-assosierte virus (AAV) vektorer som inneholder DNA som koder for et funksjonelt gen for å erstatte et mangelfullt gen.
Selv om AAV-vektorer har gode biologiske egenskaper (dvs. høy transduksjonseffektivitet, genetisk stabilitet) og akseptable sikkerhetsprofiler (ikke-immunogene, ikke-patogene, få alvorlige bivirkninger), er en ulempe emballasjefunksjonen. Inntil nylig ble bruk av AAV -vektorer ikke ansett som passende for STGD1 -genserapier siden ABCA4 -genet er for stort og overstiger kapasiteten til AAV -vektorer. Imidlertid har SpliceBio, et genetisk medisinteselskap, utviklet en proprietær protein -skjøte inteinplattform ved bruk av doble AAV -vektorer som muliggjør levering av gener for store for konvensjonelle AAV -vektorsystemer. SpliceBio bruker denne teknologien for å utvikle en genetisk behandling for STGD1.
SB-007 er et nytt medisinbehandlingsundersøkelsesprodukt basert på dobbelt AAV8-genlevering for rekonstituering av full lengde av ABCA4-proteinet inne i målcellen ved bruk av proteintrans-splitting mediert av små polypeptidiske proprietære sekvenser kalt split-intneins. Mens hver alene er inaktive, forventes samekspresjon av de to vektorene å føre til svært effektive PT-er og rekonstitusjon av biologisk aktivt ABCA4-protein i full lengde i målfotoreseptorceller. Videre forventes SB-007 å muliggjøre langvarig uttrykk for et funksjonelt villtype ABCA4-protein i netthinnen til pasienter og dermed sakte eller sløvt ytterligere synstap etter en enkelt subretinal administrering.
Først-i-menneskelige studier gjennomføres først og fremst for å bestemme sikker doseområde for videre klinisk utvikling av lovende medikamentkandidater. Denne første-i-menneskelige studien blir utført for å identifisere doser av SB-007 som er trygge og demonstrerer et potensielt effektivitetssignal hos personer med moderat eller avansert STGD1.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: SpliceBio
- Telefonnummer: +34 934 02 04 56
- E-post: clinicaltrials@splice.bio
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
- Rekruttering
- UCHealth Sue Anschutz-Rodgers Eye Center,
-
Ta kontakt med:
- Site 109
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forente stater, 33136
- Rekruttering
- Bascom Palmer Eye Institute
-
Ta kontakt med:
- Site 104
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
- Rekruttering
- Massachusetts Eye and Ear Infirmary
-
Ta kontakt med:
- Site 105
-
Ta kontakt med:
- Center for Clinical Research
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Rekruttering
- Oregon Health & Science University
-
Ta kontakt med:
- Site 103
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forente stater, 75261
- Rekruttering
- Retina Foundation of the Southwest
-
Ta kontakt med:
- Site 102
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
For å være kvalifisert for deltakelse i studien, må fagene oppfylle følgende kriterier:
- Gi skriftlig samtykke. Emner under lovlig alder vil også gi informert samtykke i henhold til retningslinjer satt av det samme.
Er mannlige eller kvinnelige ungdommer og voksne, alderen som følger:
- I del A vil forsøkspersonene være ≥18 til ≤65* år (inkluderende)
- I del B er emnealder planlagt som ≥12 til ≤65 * år (inkludert) * Emner i alderen> 65 år kan være kvalifisert i del A og B, etter diskusjon med og godkjenning av den medisinske skjermen.
- Er i stand til å forstå og overholde studieprosedyrene.
- Ha en diagnose av STGD1 forårsaket av bi-allelisk patogen eller sannsynlig patogene, varianter i ABCA4-genet bekreftet genotypisk av et akkreditert genetisk testlaboratorium
- Klinisk bevis i samsvar med Stargardt sykdom type 1.
- For kvinner med barnebærende potensial (WOCBP), ha en negativ graviditetstest ved screening og, hvis du skal motta aktiv behandling, på dag 0.
- For både WOCBP og mannlige fag (eller deres kvinnelige partnere som er av barnehovedpotensial), er enige om enten streng avholdenhet eller, hvis de er seksuelt aktiv, bruk et akseptabelt prevensjonstiltak i 3 måneder fra dag 0
- Må ha klare okulære medier og tilstrekkelig pupillærutvidelse i studieøyet, inkludert ingen allergi til å utvide øynene, for å tillate retinal avbildning av god kvalitet.
- Oppfylle synsskarphetskriterier basert på ETDRS -bokstavdiagram
- Oppfylle måling av baseline -lesjonsstørrelse, målt av lesesenteret
- Bevis for sykdomsprogresjon som bestemt av den medisinske skjermen etter konsultasjon med etterforskeren.
Eksklusjonskriterier:
Fagene må utelukkes fra å delta i studien hvis de:
- Har hatt noen intraokulær kirurgi (inkludert grå stær) eller termisk laser innen 90 dager etter screeningsbesøket eller planlagt intraokulær kirurgi (inkludert kataraktkirurgi) eller termisk laser i løpet av studien, i studieøyet.
- Har hatt noen større kirurgisk prosedyre innen 30 dager etter screeningsbesøket eller planlagt eller forventet større operasjoner i løpet av studien.
- Har to patogene eller sannsynlige patogene varianter i IRD-gener (annet enn ABCA4) eller en enkelt patogen eller sannsynlig patogen variant i autosomal dominerende eller X-koblede IRD-gener.
- Ha en historie med amblyopi i studieøyet.
Er uvillige til å slutte å ta følgende produkter ved screening og gjennom hele studien:
- Tilskudd som inneholder vitamin A eller betakaroten, leverbaserte produkter.
- Reseptbelagte orale retinoider. Aktuelle produkter som inneholder vitamin A eller retinoider er ikke ekskluderende.
- Har noen oftalmisk historie med genterapi, stamcelleterapi, kirurgisk implantasjon av protesehinners flis, eller intravitreal eller sub-retinal eller supra-koroidal injeksjoner.
- Har mottatt noen undersøkelsesbehandling innen 90 dager etter screeningbesøket eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er lengre.
- Har kjent alvorlige allergier til fluoresceinfargestoffet som kan brukes til å måle IOP, okulære utvidende dråper, aktuell okulær anestesi, steroidmedisiner eller komponenter i SB-007-formuleringen.
- Har noen betydelig okulær eller ikke-okulær sykdom/lidelse som etter etterforskerens mening og med samtykke av den medisinske skjermen enten kan sette emnet i fare på grunn av deltakelse i studien, kan påvirke resultatene av studien, eller påvirke motivets evne til å delta i studien.
- Er et umiddelbart familiemedlem (f.eks. Barnet, søsken) av sponsor eller personell på studiestedet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1 dose opptrapping - lav dose
Lav dose: Personer vil motta subretinal injeksjon av SB-007 i lavdosegruppen
|
Subretinal administrering av SB-007
|
|
Eksperimentell: Fase 1 dose opptrapping - middels dose
Middels dose: Personer vil motta subretinal injeksjon av SB-007 i mediumdosegruppen
|
Subretinal administrering av SB-007
|
|
Eksperimentell: Fase 1 dose opptrapping - høy dose
Høy dose: Personer vil motta subretinal injeksjon av SB-007 i høydosegruppen
|
Subretinal administrering av SB-007
|
|
Eksperimentell: Fase 2 Doseutvidelse: dose 1 fra fase 1 randomisert arm
Personer vil motta en subretinal injeksjon av SB-007 med maksimal tolerert dose (MTD) fra fase 1
|
Subretinal administrering av SB-007
|
|
Eksperimentell: Fase 2 Doseutvidelse: dose 2 fra fase 1 randomisert arm
Personer vil motta en subretinal injeksjon av SB-007 med lavere dose enn maksimal tolerert dose (MTD) fra fase 1
|
Subretinal administrering av SB-007
|
|
Ingen inngripen: Fase 2 Ingen intervensjon - Randomisert kontrollarm
Ingen intervensjonskontrollarm: Emnet vil ikke motta noen aktiv studieinngrep
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhetstiltak
Tidsramme: 96 uker
|
Sikkerhet og tolerabilitet vurdert ved forekomst og/eller klinisk signifikante endringer i okulære og ikke-okulære AE-er
|
96 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitetstiltak: Endre fra baseline i lesjonsstørrelse ved bruk av autofluorescence (FAF)
Tidsramme: 96 uker (screening til 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Endring fra baseline i lesjonsstørrelsesvekst (mm^2) på FAF-avbildning sammenlignet mellom SB-007 og ubehandlet kontroll i uke 96, dømt av et sentralt lesesenter
|
96 uker (screening til 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
|
Annet effektivitetstiltak: Endring fra baseline i retinal følsomhet
Tidsramme: 48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Endring fra baseline i netthinnefølsomhet basert på mikroperimetri i uke 48 og 96
|
48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
|
Annet effektivitetstiltak: Endring fra baseline i BCVA (best korrigert synsskarphet)
Tidsramme: 48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Endring fra baseline i BCVA ved bruk av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Best Corrected Visual Acuity (BCVA) Letter Score ved uke 48 og 96
|
48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
|
Annet effektivitetstiltak: Endring fra baseline i LLVA (lav luminans synsskarphet)
Tidsramme: 48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Endring fra baseline i LLVA ved bruk av ETDRS -diagrammet Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) i uke 48 og 96.
En høyere poengsum representerer bedre syn på lave lysnivåer.
|
48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
|
Annet effektivitetstiltak: Endring i livskvalitetsmål ved bruk av MRDQ
Tidsramme: 48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Michigan Retinal Dystrophy -spørreskjema (MRDQ) er et pasient rapportert utfallsmål som vil bli administrert for å vurdere visuell funksjon hos personer med arvelige netthinnedystrofier
|
48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
|
Annet effektivitetstiltak: Endring i livskvalitetsmål ved bruk av PGI -spørreskjemaer
Tidsramme: 48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Disse pasientens globale inntrykk (PGI) skalaer evaluerer alle aspekter av pasientens helse og vurderer om det har vært en forbedring eller nedgang i klinisk status
|
48 og 96 uker (screening til 48 og 96 uker etter SB-007 Administrasjon)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- SB-007 CS-101
- 2024-519535-42 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .