Un estudio de escalada/expansión de dosis de fase 1/2 en el primer en humano para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de una inyección subretiniana de SB-007 en sujetos con enfermedad de Stargardt (STGD1) (ASTRA)
Un estudio de fase 1/2, primero en humano, abierto, con más de evaluadores, aleatorizado, controlado, escalada/expansión para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de una inyección subretiniana de SB-007 en sujetos con la enfermedad de Stargardt (STGD1) causada por la mutación recesiva recesiva ATP de Stargardt) causadas por las mutaciones recesivas de ATP de ATP en la ATP. (ABCA4) Gene
Este estudio de fase 1/2 evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de la administración subretiniana SB-007 para determinar la selección de la dosis en sujetos con el tipo 1 de Stargardt (STGD1).
Este es un estudio multicéntrico que inscribirá aproximadamente a 57 sujetos, seguido durante un período de 96 semanas después del tratamiento después de una sola administración de SB-007.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las distrofias retinianas heredadas (IRD) son un grupo de trastornos genéticamente y clínicamente heterogéneos causados por la degeneración progresiva de las barras de fotorreceptores (PR), conos o ambas. La mayoría de los IRD se caracterizan por la degeneración de la retina, lo que puede conducir a un deterioro y ceguera visión significativos y, por lo tanto, son condiciones graves y debilitantes. La mayoría de los IRD no tienen opciones de tratamiento.
La enfermedad de Stargardt (STGD1) es un IRD autosómico recesivo que generalmente se manifiesta durante la infancia o la edad adulta temprana. Tiene una prevalencia estimada de 1 de cada 8,000 a 10,000 pacientes. STGD1 se debe a mutaciones en el cassette de unión a adenosina trifosfato (ATP), el gen subfamilio A, miembro 4 (ABCA4). La proteína ABCA4 es un transportador de cassette de unión a ATP (ABC) expresado en segmentos externos de PR tanto en varillas como en conos. Esta proteína juega un papel crítico en el ciclo de fototransducción visual. Las mutaciones en el gen ABCA4 afectan negativamente el metabolismo de la vitamina A, lo que lleva a la deposición y la acumulación de lipofuscina que contiene toxinas bisretinoides, como N-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E), en las células PRS y epitelio de pigmento retiniano (RPE). Esta acumulación de lipofuscina provoca la formación de manchas amarillentas sobre la mácula y las toxinas como A2E conducen al estrés oxidativo y la muerte de las células RPE y los fotorreceptores de detección de la luz.
Las terapias génicas están surgiendo como tratamientos potencialmente viables para una variedad de IRD. Muchas de estas terapias se basan en el uso de vectores de virus adenoasociados (AAV) que contienen ADN que codifica un gen funcional para reemplazar un gen defectuoso.
Aunque los vectores AAV tienen buenas características biológicas (es decir, alta eficiencia de transducción, estabilidad genética) y perfiles de seguridad aceptables (no inmunogénicos, no patógenos, pocos efectos adversos graves), un inconveniente es su capacidad de envasado. Hasta hace poco, el uso de vectores AAV no se consideraba apropiado para las terapias del gen STGD1 ya que el gen ABCA4 es demasiado grande y excede la capacidad de los vectores AAV. Sin embargo, Splicebio, una compañía de medicamentos genéticos, ha desarrollado una plataforma de ineína de empalme de proteínas patentada utilizando vectores AAV duales que permite la entrega de genes demasiado grandes para los sistemas de vectores AAV convencionales. Splicebio está utilizando esta tecnología para desarrollar un tratamiento genético para STGD1.
SB-007 es un nuevo producto medicinal de investigación de terapia génica basado en la administración dual del gen AAV8 para la reconstitución de longitud completa de la proteína ABCA4 dentro de la célula objetivo utilizando proteínas transplisores transmisoras mediadas por pequeñas secuencias de propiedad polipéptida llamadas entradas divididas. Si bien cada uno solo está inactivo, se espera que la coexpresión de los 2 vectores conduzca a PTS altamente eficientes y una reconstitución de la proteína ABCA4 biológicamente de longitud completa en las células fotorreceptoras objetivo. Además, se anticipa que SB-007 permitirá la expresión a largo plazo de una proteína ABCA4 de tipo salvaje funcional en la retina de los pacientes y, por lo tanto, lenta o contundente, una mayor pérdida de visión después de una sola administración subretiniana.
Los primeros ensayos en humano se realizan principalmente para determinar el rango de dosis segura para un mayor desarrollo clínico de candidatos a medicamentos prometedores. Este primer estudio en humano se está realizando para identificar dosis de SB-007 que son seguras y demuestran una señal de eficacia potencial en sujetos con STGD1 moderado o avanzado.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: SpliceBio
- Número de teléfono: +34 934 02 04 56
- Correo electrónico: clinicaltrials@splice.bio
Ubicaciones de estudio
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Reclutamiento
- UCHealth Sue Anschutz-Rodgers Eye Center,
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Contacto:
- Site 109
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Florida
-
Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- Reclutamiento
- Bascom Palmer Eye Institute
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Contacto:
- Site 104
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Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Reclutamiento
- Massachusetts Eye and Ear Infirmary
-
Contacto:
- Site 105
-
Contacto:
- Center for Clinical Research
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Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Reclutamiento
- Oregon Health & Science University
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Contacto:
- Site 103
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Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75261
- Reclutamiento
- Retina Foundation of the Southwest
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Contacto:
- Site 102
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para la participación del estudio, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios:
- Proporcionar consentimiento por escrito. Los sujetos bajo edad legal también proporcionarán asentimiento informado de acuerdo con las pautas establecidas por las mismas.
Son adolescentes y adultos masculinos o femeninos, envejecidos de la siguiente manera:
- En la Parte A, los sujetos serán ≥18 a ≤65* años (inclusive)
- En la Parte B, la edad del sujeto se planifica como ≥12 a ≤65 * años (inclusive) * Los sujetos de edad> 65 años pueden ser elegibles en las partes A y B, después de la discusión y la aprobación del Monitor Médico.
- Son capaces de comprender y cumplir con los procedimientos de estudio.
- Tener un diagnóstico de STGD1 causado por variantes patógenas bialélicas, o probables patógenos, en el gen ABCA4 confirmado genotípicamente por un laboratorio de pruebas genéticas acreditadas
- Evidencia clínica consistente con la enfermedad de Stargardt tipo 1.
- Para las mujeres de potencial de soporte infantil (WOCBP), tienen una prueba de embarazo negativa en la detección y, si se debe recibir un tratamiento activo, en el día 0.
- Tanto para WOCBP como para sujetos masculinos (o sus parejas femeninas que son de potencial de hijos), aceptan una abstinencia estricta o, si se activa sexualmente, usan una medida de anticoncepción aceptable durante 3 meses a partir del día 0
- Debe tener medios oculares claros y una dilatación pupilar adecuada en el ojo de estudio, que incluye alergia a las gotas de ojos dilatadas, para permitir imágenes retinianas de buena calidad.
- Cumplir criterios de agudeza visual basados en la tabla de letras de ETDRS
- Cumplir la medición del tamaño de la lesión basal, medido por el centro de lectura
- Evidencia de progresión de la enfermedad según lo determine el monitor médico después de la consulta con el investigador.
Criterios de exclusión:
Los sujetos deben ser excluidos de participar en el estudio si tienen:
- Ha tenido alguna cirugía intraocular (incluida la cirugía de cataratas) o el láser térmico dentro de los 90 días posteriores a la visita de detección o cirugía intraocular planificada (incluida la cirugía de cataratas) o el láser térmico durante el período del estudio, en el ojo del estudio.
- Han tenido algún procedimiento quirúrgico importante dentro de los 30 días posteriores a la visita de detección o una cirugía mayor planificada o anticipada durante el período del estudio.
- Tienen dos variantes patógenas o probables patógenas en los genes IRD (que no sean ABCA4) o una variante patógena o probable patógena en genes IRD dominantes autosómicos o ligados a X.
- Tener una historia de ambliopía en el ojo de estudio.
No están dispuestos a dejar de tomar los siguientes productos en la detección y durante todo el estudio:
- Suplementos que contienen vitamina A o productos betacaroteno, a base de hígado.
- Retinoides orales recetados. Los productos tópicos que contienen vitamina A o retinoides no son excluyentes.
- Tener cualquier antecedentes oftálmicos de terapia génica, terapia con células madre, implantación quirúrgica de chips retinianos protésicos, o inyecciones intravítreas o subretinianas o supra-coroides.
- Han recibido cualquier terapia de investigación dentro de los 90 días posteriores a la visita de detección o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
- Tener alergias graves conocidas al tinte de fluoresceína que podrían usarse para medir la PIO, gotas de dilatación ocular, anestésico tópico ocular, medicación esteroides o componentes de la formulación SB-007.
- Tener una enfermedad/trastorno ocular o no ocular significativa que, en opinión del investigador y con concurrencia del monitor médico, pueda poner en riesgo al sujeto debido a la participación en el estudio, puede influir en los resultados del estudio o afectar la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
- Son un miembro de la familia inmediata (por ejemplo, hijo, hermano) del personal del patrocinador o del sitio de estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1 Escalada de dosis - Dosis baja
Dosis baja: los sujetos recibirán inyección subretiniana de SB-007 en el grupo de dosis bajas
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Administración subretinal de SB-007
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Experimental: Fase 1 Escalada de dosis: dosis media
Dosis media: los sujetos recibirán la inyección subretiniana de SB-007 en el grupo de dosis media
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Administración subretinal de SB-007
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Experimental: Fase 1 Escalada de dosis: dosis alta
Dosis alta: los sujetos recibirán inyección subretiniana de SB-007 en el grupo de dosis altas
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Administración subretinal de SB-007
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Experimental: Fase 2 Expansión de la dosis: dosis 1 del brazo aleatorizado de fase 1
Los sujetos recibirán una inyección subretiniana de SB-007 con una dosis máxima tolerada (MTD) de la fase 1
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Administración subretinal de SB-007
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Experimental: Fase 2 Expansión de la dosis: dosis 2 del brazo aleatorizado de fase 1
Los sujetos recibirán una inyección subretiniana de SB-007 con dosis más baja que la dosis máxima tolerada (MTD) de la fase 1
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Administración subretinal de SB-007
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Sin intervención: Fase 2 Sin intervención: brazo de control aleatorio
No hay brazo de control de intervención: el sujeto no recibirá ninguna intervención de estudio activo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medidas de seguridad
Periodo de tiempo: 96 semanas
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Seguridad y tolerabilidad evaluada por incidencia y/o cambios clínicamente significativos en los EA oculares y no oculares
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96 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medida de eficacia: Cambiar desde el inicio en el tamaño de la lesión utilizando autofluorescencia (FAF)
Periodo de tiempo: 96 semanas (detección a 96 semanas después de la administración SB-007)
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Cambio desde el inicio en el crecimiento del tamaño de la lesión (mm^2) en las imágenes FAF en comparación entre SB-007 y el control no tratado en la semana 96, adjudicado por un centro de lectura central
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96 semanas (detección a 96 semanas después de la administración SB-007)
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Otra medida de eficacia: cambio desde el inicio en la sensibilidad retiniana
Periodo de tiempo: 48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Cambio desde el inicio en la sensibilidad retiniana basada en la microperimetría en las semanas 48 y 96
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48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Otra medida de eficacia: Cambio desde el inicio en BCVA (mejor agudeza visual corregida)
Periodo de tiempo: 48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Cambio desde el inicio en BCVA utilizando el puntaje de letra de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) de tratamiento temprano (ETDR) (ETDR) en las semanas 48 y 96
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48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Otra medida de eficacia: Cambiar desde el inicio en LLVA (agudeza visual de baja luminancia)
Periodo de tiempo: 48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Cambio desde la línea de base en LLVA utilizando la tabla del Estudio de Retinopatía Diabética (ETDR) de tratamiento temprano en las semanas 48 y 96.
Una puntuación más alta representa una mejor visión a niveles de luz bajos.
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48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Otra medida de eficacia: cambio en la medida de calidad de vida utilizando MRDQ
Periodo de tiempo: 48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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El cuestionario de distrofia retiniana de Michigan (MRDQ) es una medida de resultado informada por el paciente que se administrará para evaluar la función visual en sujetos con distrofias retinianas heredadas
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48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Otra medida de eficacia: cambio en la medida de calidad de vida utilizando cuestionarios PGI
Periodo de tiempo: 48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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Estas escalas de impresión global del paciente (PGI) evalúan todos los aspectos de la salud de los pacientes y evalúan si ha habido una mejora o disminución en el estado clínico
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48 y 96 semanas (evaluación a 48 y 96 semanas después de la administración SB-007)
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- SB-007 CS-101
- 2024-519535-42 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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