Une étude de phase IB / II d'une nouvelle combinaison (nouvelle) de cyclophosphamide oral à faible dose pour potentialiser l'axatilimab (A) + rétifanlimab (R) dans le traitement du cancer du sein métastatique à triple négatif (TNBC) (TNBC)

Critères d'inclusion:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou localement récurrente non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Les patientes doivent avoir des cancers du sein triple négatifs non négatifs confirmés histologiquement ou cytologiquement, définis ici comme ER <1%, PR <1% et HER2 négatifs par ASCO CAP 2018 directeurs. OU
• Le cancer du sein inflammatoire (IBC) a confirmé selon les critères de consensus internationaux qui sont ER <20% et PR <20%.
• Au moins 1 semaine depuis la chimiothérapie ou la radiothérapie antérieure
• Âge .18 ans.
• A au moins une lésion mesurable par récicte 1.1
• État des performances ECOG. 2 (Karnofsky. 60%,).

• Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate tel que défini ci-dessous:

  • Nombre de neutrophiles absolus. 1 000 / MCL
  • hémoglobine> 9 mg / dl
  • plaquettes. 100 000 / MCL
  • Bilirubine totale. Limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT). 3 ~ Uln institutionnel; . 5 ~ Uln institutionnel si les métastases hépatiques confirmées et l'élévation sont jugées directement dues aux métastases.
  • Créatinine Clearance .30 ml / min (mesuré par l'équation Cockcroft-Gault *).
• Capacité à comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit
• . Les sujets altérés cognitivement ne seront pas inscrits à cette étude.
• Test négatif de la grossesse sérique dans les 72 heures suivant la réception de la première dose du médicament de l'étude pour les femmes à potentiel de procréation conformément aux directives institutionnelles.

• Les sujets de potentiel de procréation doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception très efficaces ou à être chirurgicalement stériles ou à s'abstenir d'une activité hétérosexuelle pour l'étude. Les femmes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances; abstinence) avant l'entrée de l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. Cela comprend toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans à moins que le patient ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des éléments suivants:

  • Postménopausique (aucune règle supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
  • Antécédents d'hystérectomie ou salpingo-oophorectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone stimulante des follicules et œstradiol dans la gamme ménopausique, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).

  • Antécédents de ligature tubaire bilatérale ou une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

    • Les méthodes approuvées de contraception sont les suivantes: contraception hormonale (c.-à-d. Pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature tubale ou hystérectomie, sujet / spermicide par spermicide. Ne pas s'engager dans l'activité sexuelle pour la durée totale de l'essai et de la période de lavage des médicaments est une pratique acceptable; Cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables.
    • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pour la durée de la participation de l'étude, et 4 mois après la fin de toutes les administrations de médicaments de l'étude.

Critères d'exclusion:

• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables en raison d'un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire ont des toxicités résiduelles> grade 1) à l'exception de l'alopécie. Remarque: Les sujets peuvent être inscrits à des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme pas d'aggravation à> Grade 2 pendant au moins 3 mois avant [l'inscription / cycle 1 jour 1] et géré avec un traitement de soins) que l'enquêteur considère que la thérapie anticancéreuse antérieure, notamment: la chimiothérapie neuropathié, la fatigue qui peut être des toxicités résiduelles provenant de la SIO avant Hypothyroïdie / hyperthyroïdie, diabète de type I, hyperglycémie, insuffisance surrénalienne, adrénalite et hypopigmentation cutanée (vitiligo)
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (passé ou actuel) ou une pneumonite active et non infectieuse.
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 ans avant la première dose de traitement à l'étude.
• L'histoire des réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cyclophosphamide, axatililimab, rétifanlimabe utilisé dans l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée. Les antécédents médicaux ou les complications considérés comme inappropriés pour la participation à l'étude, ou une maladie physique ou psychiatrique grave, dont le risque peut être augmenté par la participation à l'étude à l'opinion de l'investigateur.
• Les patients présentant des infections actives nécessitant des antibiotiques systémiques ou un traitement antifongique ou antiviral dans les 14 jours suivant le traitement de l'étude C1D1.
• Patients atteints d'hépatite B active connue ou d'infection à l'hépatite C. Des tests sont nécessaires pour établir l'admissibilité. L'infection active par l'hépatite B est définie comme un antigène de surface positif de l'hépatite B et un test d'anticorps de noyau de l'hépatite B positif. L'infection active de l'hépatite C est un test défini.
• Pour les patients présentant des preuves d'une infection chronique sur le virus de l'hépatite B (HBV), la charge virale du VHB doit être indétectable en thérapie suppressive, si elle est indiquée.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéries.

Pour les patients atteints d'infection par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale HCV indétectable.

• Les patients atteints d'infection par le VIH connue, définis comme positif pour les anticorps VIH1 / 2. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles à cet essai.
• Les patients atteints de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs.
• Les patients qui sont survivants du cancer autres que le cancer de la peau non mélanomateux durci ou le carcinome cervical sérifié in situ et le cancer de la thyroïde seront exclus de l'étude car les autres cancers peuvent se reproduire.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'investigation sont éligibles à cet essai.
• Les patients atteints de métastases cérébrales actives en cas de traitement. Les patients atteints de métastases cérébrales traités sont éligibles en cas d'imagerie cérébrale de suivi après le système nerveux central (SNC) - une thérapie dirigée ne montre aucune preuve de progression.
• Patients atteints de maladie leptoméningée connue, définie comme une imagerie sans équivoque ou une maladie de cytologie provenée.
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, devraient avoir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être admissible à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux, et EF supérieure à 45% malgré le meilleur CAE de soutien.
• Les patients ayant des antécédents ou une présence de dépistage du test ECG qui sont cliniquement significativement anormaux de l'avis de l'investigateur. Les patients avec un intervalle QTC prolongé> 480 millisecondes (corrigé par Fridericia ou Bazett sont exclus, mais des arythmies médicalement contrôlées sont autorisées.
• Patients ayant des antécédents d'événement cardiaque important dans les 6 mois suivant C1d1. Les événements cardiaques importants comprennent une maladie cardiaque de base NYHA classe III / IV, un infarctus aigu du myocarde, une angine de poitrine sévère / instable, une cardiomyopathie, un pontage artère coronarien / périphérique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, un retard de conduction critique, une attaque ischémique transitoire ou un embolie pulmonaire.
• Les patients qui reçoivent d'autres agents d'enquête.